1989年

1989年是丙型肝炎医学史上的关键年份。它标志着丙型肝炎病毒被确认为此前所谓非甲非乙型肝炎的主要病因，从而将一种模糊的输血后综合征转变为一种能够通过特异性血清学、分子检测、流行病学、治疗及移植政策加以研究的疾病。

从非甲非乙型肝炎到丙型肝炎

1989年属于疾病分类发生决定性变化的时期。在丙型肝炎病毒被识别之前，不能归因于已知肝炎病毒的肝炎病例都被归入非甲非乙型肝炎这一临时名称之下。丙型肝炎病毒的识别为大量此前未能解释的肝病提供了具体的感染性病因，也使人们能够将表面上彼此分离的临床问题联系到同一种病原体。

这一转变的意义超出了肝病学领域。丙型肝炎病毒感染逐渐被理解为一种全身性疾病，而不是局限于肝脏的疾病。它能够诱发自身免疫性、皮肤性及肾脏疾病，并且既被视为慢性肾脏病的重要病因，也被视为慢性肾脏病的后果之一。这一定义的拓展解释了为什么肾脏病学、透析和移植成为此后丙型肝炎研究发展的核心领域。

新的流行病学与诊断框架

丙型肝炎病毒被识别后，其公共卫生负担得以更精确地测量。据估计，该感染影响约3%的世界人口，即大约1.7亿人；据描述，五大洲有超过1.5亿人受到感染。大多数感染者并不知道自己的感染状态；与此同时，即使许多工业化国家的新发感染有所下降，发病、死亡和治疗费用负担仍预计会增加。

新的框架也澄清了传播途径。在20世纪90年代以前，血液制品输注、静脉药物使用和不安全注射操作约占工业化国家病例的70%。此后，对血液制品进行系统筛查，使残余输血风险降至约每200万次输血发生1例感染。其他已知途径包括静脉或鼻吸药物使用、母婴传播、不安全的医疗或外科操作，以及在特定情况下的性传播。然而，约30%的感染仍无法解释。

诊断从流行病学怀疑转变为由两部分组成的实验室定义。第三代酶联免疫吸附试验检测丙型肝炎病毒抗体，而敏感的分子检测则检测血清中的丙型肝炎病毒核糖核酸。单独的抗体阳性既可能表示感染已经清除，也可能表示感染仍在持续；慢性感染需要同时存在丙型肝炎病毒抗体和可检测到的丙型肝炎病毒核糖核酸，分子检测的阈值约为15国际单位/毫升。这一区分将暴露与活动性疾病分开，并成为治疗、监测和移植决策的必要依据。

对肾脏病和透析的影响

1989年对丙型肝炎病毒的认识也改变了人们对肾脏疾病的解释。研究发现，感染者，包括肾移植和肝移植受者，无论是否存在明显肝病，都有更高的发生肾小球病变并进展为慢性肾脏病的风险。丙型肝炎病毒相关肾小球肾炎患者的血清病毒核糖核酸检测始终呈阳性，进一步加强了活动性感染与肾脏病理之间的联系。

这种流行病学关联十分显著。据报道，在膜增生性肾小球肾炎病例系列中，丙型肝炎病毒血清阳性的患病率约为丙型肝炎病毒阴性人群的10倍。一项美国研究纳入18,002名感染者和25,137名基线肾功能保存的对照者，发现感染与发生3至5期慢性肾脏病的较高风险相关。另一项比较发现，丙型肝炎病毒抗体阳性患者中慢性肾脏病的比例为9.6%，阴性患者为5.1%；较高的基线病毒载量可独立预测慢性肾脏病。在多个研究人群中，白蛋白尿和蛋白尿也更为常见。

透析成为尤其重要的环境，因为感染可能在医疗环境中获得。在20世纪90年代初，血液透析患者的患病率和发病率都很高；即使在考虑输血暴露后，患病率仍与透析时间相关。血液透析中的患病率高于腹膜透析或家庭血液透析，并且在从未接受输血的患者中也相当高。随着血液安全性大幅改善，人们的关注转向透析单元内的院内传播。

分子病毒学后来证实了这种担忧。对病毒基因组可变区域进行测序，发现同一血液透析单元接受治疗的患者之间存在密切相关的病毒分离株簇，从而提供了共同来源传播的证据。这一进展将1989年对丙型肝炎病毒的历史性认识与现代感染控制制度联系起来；该制度包括手卫生、使用手套、一次性用品、设备消毒、表面清洁、废物管理和定期审查。专用机器和感染患者隔离不被认为可以替代严格的感染控制程序；改善全球肾脏病预后组织工作组未发现隔离具有独立保护作用，也不建议仅因患者感染丙型肝炎病毒而为其使用专用透析机器。

治疗、生存与移植

1989年之后的时期也使丙型肝炎从一种主要用于描述的诊断转变为治疗目标。到2011年，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林可使超过半数慢性感染患者获得持续病毒学应答终点，但超过半数基因1型感染患者未能应答。直接作用抗病毒药物随之发展，其中包括针对病毒酶的蛋白酶抑制剂，使基因1型感染的持续病毒学应答率提高约20%至30%。第一代药物替拉普韦和波普瑞韦于2011年获批，但安全性、贫血、皮疹、费用、依从性、耐药性和药物相互作用仍是重要限制。

然而，在透析患者中，这种感染仍持续带来可测量的生存损失。一项纳入11,589名长期透析患者的荟萃分析发现，丙型肝炎病毒抗体阳性患者的独立死亡相对危险度为1.34；其中肝脏相关死亡的未校正相对危险度为5.89。在一项纳入来自澳大利亚和新西兰的23,046名患者的队列研究中，丙型肝炎病毒抗体阳性与10年全因死亡相关，且感染患者的肝衰竭发生率明显更高。日本和亚太地区队列以及透析结局与实践模式研究也报告了丙型肝炎病毒抗体状态与死亡之间类似的独立关联。

对于没有晚期肝损伤的感染患者，肾移植仍然优于继续透析。虽然感染者肾移植受者的长期生存率低于未感染受者，但一项纳入6,365名患者的荟萃分析发现，死亡风险增加部分归因于肝脏相关死亡。比较研究显示，与继续留在等待名单上相比，移植具有明显的生存优势——一项分析报告移植后7至48个月内的死亡相对危险度为0.31；另一项研究发现，死亡风险比从移植后最初6个月的2.51降至移植后第7至84个月的0.32。因此，与1989年相关的历史性认识最终促成了对感染风险、肝脏评估、透析死亡率及移植生存获益之间更精确的权衡。

同一段历史也使器官分配变得复杂。由于丙型肝炎病毒能够通过移植传播，血清阳性供者的肾脏仍存在争议，许多中心或司法辖区拒绝使用此类肾脏。然而，捐献肾脏短缺又使自动弃用这些器官难以得到合理解释。因此，1989年之后的医学格局不仅带来了更好的诊断和治疗，也产生了关于供者选择、受者风险以及如何合理使用携带可传播感染的器官等新的伦理和后勤问题。

历史意义

1989年的重要性，与其说在于某一个孤立事件，不如说在于它启动了一连串后果。此前的残余分类——非甲非乙型肝炎——变成了一种明确的病毒感染；一种表面上的肝脏疾病变成了全身性疾病；输血相关病例能够通过筛查和分子流行病学加以追踪；肾脏并发症成为疾病概念的一部分；透析单元成为可以预防传播的场所；移植决策则能够围绕病毒状态、肝损伤及量化的生存结局来组织。

因此，这一日期成为从诊断不确定性走向不断扩展的知识体系之间的界线。抗体检测、病毒核糖核酸检测、基因型分类、直接作用抗病毒药物治疗、感染控制指南、生存分析以及供者—受者政策，都在丙型肝炎病毒被识别所开启的历史领域内发展起来。它持续至今的重要意义在于，慢性肾脏病和移植中的现代丙型肝炎管理，依赖于保持这些领域彼此相连，而不是将肝病、肾病、感染控制和器官分配视为相互独立的问题。