2012年
书籍出版
本书作为肾脏病学参考书出版,专门论述丙型肝炎在肾脏疾病、[血液透析](entity:action-recall-action-hemodialysis-c76e0085babc)和移植中的问题。全书按医学知识的时间进展,汇集流行病学、诊断、发病机制、预防、抗病毒治疗、透析管理、移植政策和供者选择。
本书的核心观点是,丙型肝炎并不局限于肝脏,它还影响肾脏疾病、透析安全、移植资格、移植物存活、心血管风险、[糖尿病](entity:state-recall-state-ac8f375f76c5)、感染和恶性肿瘤。后续章节反复回到这一全身性视角。
1989年
丙型肝炎病毒的发现
[丙型肝炎病毒的发现](entity:event-recall-event-discovery-of-hepatitis-958b24d08396)改变了人们对既往无法解释的非甲非乙型肝炎的认识。不久之后,临床医生认识到,这种病毒不仅与慢性肝炎和[肝硬化](entity:state-recall-state-3f72aeb750b3)相关,也与免疫介导性疾病和肾脏疾病相关。
这一发现确立了全书持续探讨的核心医学问题,即血源性病毒可以无声地持续数十年,同时造成肝损伤和肾小球疾病,并在肾功能已经衰竭的患者中引发并发症。
20世纪80年代
输血风险达到高峰
在20世纪80年代,透析患者经常接受输血,面临较高的输血传播丙型肝炎风险。在筛查开展前,后来的估计显示每个血液单位的传播风险约为百分之零点五;随着敏感的供者检测和[促红细胞生成素](entity:object-recall-object-eb0f3a57ca33)减少输血暴露,这一风险大幅下降。
这一时期留下了大量患者,他们在现代防护措施出现前已经感染,并在后来的几十年中进入医疗系统。其延迟出现的肝脏和肾脏并发症,有助于解释为何即使新的传播已经减少,丙型肝炎仍可见于透析和移植人群。
20世纪90年代初
丙型肝炎病毒导致膜增生性肾小球肾炎
早期临床和病理学报告确立了丙型肝炎与[冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎](entity:concept-recall-concept-cryoglobulinemic-memb-ef6065c203bf)之间的特征性联系。患者可出现[蛋白尿](entity:state-recall-state-e23318b7e824)、血尿、高血压和肾功能下降,有时还会在循环冷球蛋白存在的情况下出现[肾炎综合征](entity:state-recall-state-86d916bf282b)或[肾病综合征](entity:state-recall-state-3218610319e0)。
这一肾脏病变被解释为免疫复合物疾病,通常涉及丙型肝炎病毒蛋白、抗体、类风湿因子和补体。它成为丙型肝炎相关肾小球损伤的典型范例,并构成后来抗病毒和免疫抑制策略的基础。
1991年
干扰素单药治疗开始
[干扰素-α](entity:object-recall-object-09fb35577593)单药治疗获批用于慢性丙型肝炎。普通人群最初的持续病毒学应答率仍低于百分之二十,但这种治疗首次直接尝试清除病毒,而不只是控制其后果。
在透析患者中,药代动力学改变后来带来稍高的应答率,但毒性和停药率仍然较高。这种药物的免疫调节作用也预示了其后来在肾移植受者中的危险,因为它可能诱发移植物排斥。
20世纪90年代初
器官传播丙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒被发现后,移植团队证实,感染供者的器官可以传播这种病毒。报告所述的传播率为百分之十四至百分之一百,结局取决于供者病毒血症、病毒株、保存方法和诊断检测。
人们逐渐形成广泛共识,感染供者的肾脏不应移植给丙型肝炎病毒阴性的受者。尚未解决的问题是,这些肾脏能否安全分配给已经感染的受者;后来,病毒核糖核酸检测、基因型问题以及可移植肾脏短缺共同影响了这一政策。
1990年3月
西班牙供者试点
西班牙两个肾移植中心开始试行一项政策,将丙型肝炎病毒血清阳性供者的肾脏移植给丙型肝炎病毒血清阳性受者。早期移植物和患者结局似乎与接受血清阴性供者肾脏者相近,而且这一做法似乎在没有明显短期危害的情况下扩大了移植机会。
随后,回顾性丙型肝炎病毒核糖核酸检测发现,一些原本被认为未感染的受者从病毒血症供者处获得了感染。这一经历迫使政策改变,供者阳性肾脏后来仅限于移植给存在活动性丙型肝炎病毒核糖核酸的受者,而不再仅依据抗体阳性进行分配。
20世纪90年代
丙型肝炎病毒与人类免疫缺陷病毒合并感染出现
由于丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒具有共同的血源性传播途径,合并感染变得常见,约影响百分之三十的[艾滋病](entity:state-recall-state-fb18073cf329)病毒感染者,在注射吸毒者中的比例更高。人类免疫缺陷病毒会加速丙型肝炎病毒相关[肝纤维化](entity:state-recall-state-41a7994e7f77)和[肝衰竭](entity:state-recall-state-872357a4bdb0),而丙型肝炎病毒可能加重艾滋病病毒疾病的总体负担。
这些患者的肾脏疾病在诊断上变得困难,因为人类免疫缺陷病毒相关肾病可与免疫复合物病变并存,包括膜增生性肾小球肾炎、免疫球蛋白A肾病、[膜性肾病](entity:state-recall-state-eec4005326a6)和非典型局灶性硬化。最有说服力的丙型肝炎病毒特异性病变仍是[冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎](entity:concept-recall-concept-cryoglobulinemic-memb-ef6065c203bf)。
20世纪90年代
人类免疫缺陷病毒相关肾病构成另一种病变
人类免疫缺陷病毒相关肾病被描述为局灶节段性肾小球硬化的塌陷型,尤其见于黑人患者。其典型表现为[肾病综合征](entity:state-recall-state-3218610319e0)和肾功能迅速下降,活检可见足细胞肥大及严重的肾小管间质损伤。
随着[抗逆转录病毒治疗](entity:action-recall-action-antiretroviral-therapy-80c3b9814f7c)日益广泛应用,这种疾病的预后发生改变。治疗可减缓肾功能恶化并可能预防疾病,而肾素血管紧张素系统阻断可减少[蛋白尿](entity:state-recall-state-e23318b7e824)。这一差异有助于临床医生在合并感染患者中区分人类免疫缺陷病毒的直接损伤和丙型肝炎病毒驱动的免疫复合物性肾小球肾炎。
20世纪90年代
透析环境中的院内传播
随着血液筛查不断改进,透析中心越来越认识到,丙型肝炎正在治疗环境中传播。感染率与透析时间相关,在[血液透析](entity:action-recall-action-hemodialysis-c76e0085babc)中高于腹膜透析或家庭透析,甚至出现在从未接受输血的患者中。
分子病毒学后来通过发现同一透析中心内高度相关的病毒分离株,证实了患者之间的传播。证据使预防重点不再仅限于输血,而转向手卫生、手套使用、设备消毒和严格的床位区域感染控制。
20世纪90年代
隔离政策推广
一些透析系统,包括丙型肝炎患病率很高的西班牙透析中心,通过将丙型肝炎病毒阳性患者安排在单独病区或使用专用监护设备来应对疑似传播。另一些系统,例如许多[比利时](entity:location-recall-location-3c9126bcb552)透析中心,则不实施隔离,而是强化[通用防护措施](entity:rule-recall-rule-universal-precautions-cee6b480b802)。
后来的观察性研究未能显示,在考虑感染控制措施后,隔离本身能够独立保护患者。逐渐形成的共识是,专用机器和单独病区不能替代可靠的卫生措施,尽管在某些环境中,隔离可能提高了机构对这一问题的重视。
20世纪90年代中期
通用防护措施占据主导
对透析暴发事件的分子学调查发现,新感染通常发生在从未与推定传染源患者共用透析机的患者中。对受污染表面、设备、手套或手部处理不当,成为最合理的解释;而透析机内部液体通路似乎至多只起次要作用。
实际应对措施是一套详细的卫生制度,包括接触患者前后洗手、使用一次性手套、采用一次性用品、进行环境消毒、安全处理废弃物并定期审核。这些措施成为预防透析中心丙型肝炎的基石。
1998年
抗病毒联合治疗效果改善
在干扰素中加入[利巴韦林](entity:object-recall-object-35fa7862e64a),使持续病毒学应答率提高到约百分之三十四至百分之四十二。这确立了联合治疗优于干扰素单药治疗,尽管溶血性[贫血](entity:state-recall-state-c7c65a561395)和其他毒性使治疗复杂化,尤其是在晚期肾脏疾病患者中。
随后引入聚乙二醇干扰素,改善了用药便利性和疗效。[聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合治疗](entity:action-recall-action-pegylated-interferon-a-f4352a44432d)共同成为衡量更新型[直接作用抗病毒药物](entity:concept-recall-concept-direct-acting-antivir-b294cf461f3c)策略的标准。
20世纪90年代末至21世纪初
透析人群丙型肝炎患病率下降
随着输血安全性提高以及透析中心采取更严格的感染控制措施,许多国家的丙型肝炎发病率和患病率均下降。在西方透析中心,发病率降至较低水平,但患病率仍受到透析开始前既往感染的影响。
这一流行病学转变改变了临床问题。透析不再经常是感染的最初来源,但患者在接受肾脏替代治疗前可能已经携带丙型肝炎病毒数十年。尽管透析期间病程看似惰性,这种较长的感染持续时间仍引发了对最终发生[肝硬化](entity:state-recall-state-3f72aeb750b3)和[丙型肝炎相关肝细胞癌](entity:concept-recall-concept-hepatocellular-carcin-2cc2dc9b86f9)的担忧。
20世纪90年代末至21世纪初
丙型肝炎病毒与慢性肾脏病相关
流行病学研究开始显示,即使不存在严重肝病,丙型肝炎也与[蛋白尿](entity:state-recall-state-e23318b7e824)、白蛋白尿以及随后发生的慢性肾脏病相关。在一些队列中,较高的病毒载量可预测肾脏风险,丙型肝炎病毒阳性患者进展至慢性肾脏病和终末期肾病的速度快于对照者。
这一关联拓宽了人们对丙型肝炎的认识,使其从一种肝脏感染转变为全身性肾脏风险因素。因此,指南建议定期评估蛋白尿、血尿和估算肾小球滤过率;当临床证据提示肾小球肾炎时,应进行[肾活检](entity:action-recall-action-kidney-biopsy-2599c02731f5)。
20世纪90年代末至21世纪初
冷球蛋白机制得到阐明
病理学研究发现,肾小球内存在含有丙型肝炎病毒抗原、抗丙型肝炎病毒抗体以及产生类风湿因子的免疫球蛋白M的免疫复合物。Ⅱ型[混合型冷球蛋白血症](entity:state-recall-state-c6bd7f2c711a)与Ⅰ型[膜增生性肾小球肾炎病变](entity:concept-recall-concept-membranoproliferative-e0c9a1402162)密切相关,后者的病变包括毛细血管内血栓、系膜扩张、双轨征以及免疫球蛋白M、免疫球蛋白G和补体沉积。
这一机制解释了肾脏疾病为何可与紫癜、关节痛、神经病变、低补体血症和系统性血管炎同时出现。它也支持这样一种观点,即便肝脏本身并非主要治疗指征,清除循环中的病毒仍可改善[蛋白尿](entity:state-recall-state-e23318b7e824)和肾脏炎症。
2006年至2011年
提出Toll样受体3通路
研究发现,丙型肝炎病毒相关肾小球肾炎患者的系膜细胞中,Toll样受体3的表达增加。病毒双链核糖核酸可能激活该受体,促进炎性细胞因子和趋化因子的产生,将病毒识别与局部肾小球损伤联系起来。
这一提出的通路为丙型肝炎相关膜增生性肾小球肾炎提供了超越被动免疫复合物沉积的第二层解释。它提示肾脏本身能够放大炎症反应,也有助于解释为何部分肾移植受者的循环冷球蛋白水平相对较低,但疾病仍然严重。
20世纪90年代末至2007年
出现丙型肝炎病毒相关死亡信号
纵向透析研究和一项纳入一万一千多名患者的荟萃分析显示,抗丙型肝炎病毒抗体阳性可独立预测较差的生存结局。全因死亡的校正相对风险约为一点三四,而感染患者的肝脏相关死亡率高出数倍。
超额死亡并不局限于[肝硬化](entity:state-recall-state-3f72aeb750b3)和[丙型肝炎相关肝细胞癌](entity:concept-recall-concept-hepatocellular-carcin-2cc2dc9b86f9)。丙型肝炎病毒阳性的透析患者还表现出更多炎症、较低白蛋白水平、生活质量受损以及可能增加的心血管风险,因此即使明显肝病较轻,清除病毒仍具有重要意义。
21世纪初
血液透析降低病毒血症
研究人员观察到,尽管尿毒症存在免疫异常,丙型肝炎病毒载量仍可能在[血液透析](entity:action-recall-action-hemodialysis-c76e0085babc)过程中或经过一段血液透析后下降。提出的机制包括病毒进入透析液、吸附于透析膜,以及宿主介导产生[干扰素-α](entity:object-recall-object-09fb35577593)、肝细胞生长因子或其他抗病毒细胞因子。
这一现象有助于解释为何透析患者的[肝纤维化](entity:state-recall-state-41a7994e7f77)通常比非尿毒症对照者进展缓慢。其机制仍不确定,但在解释透析人群的病毒载量、肝酶和活检结果时,这一点成为重要区别。
21世纪初
透析相关肝病表现出惰性进展
对照比较提示,与感染情况相似的非尿毒症患者相比,感染丙型肝炎病毒的透析患者肝脏炎症较轻,桥接性纤维化或[肝硬化](entity:state-recall-state-3f72aeb750b3)也较少。一些长期系列研究报告透析病例未进展为肝硬化,而其他登记系统仍记录到肝硬化和[丙型肝炎相关肝细胞癌](entity:concept-recall-concept-hepatocellular-carcin-2cc2dc9b86f9)。
因此,这种表面上的保护是相对的,而非绝对的。临床医生应避免依赖较低的氨基转移酶水平或不明显的症状,因为尿毒症会削弱生化信号,部分患者最终仍会发展为晚期肝病。
2001年
聚乙二醇干扰素进入临床实践
聚乙二醇干扰素问世后,使一般人群的持续病毒学应答率提高到约百分之五十。基因型开始用于指导治疗疗程,二型和三型通常接受二十四周治疗,而一型和四型通常需要四十八周治疗。
在透析患者中,聚乙二醇化会改变药代动力学和给药方案,但不能消除毒性。后续研究发现,其应答率与标准干扰素相当或略高,而治疗完成率和[贫血](entity:state-recall-state-c7c65a561395)仍是决定性限制因素。
21世纪初
治疗以病毒学应答为目标
病毒动力学成为治疗决策的核心。第四周出现快速病毒学应答、第十二周达到完全早期应答,以及第二十四周仍持续阳性,有助于确定治疗应缩短、延长还是停止。
基线病毒载量较低、有利基因型、年龄较轻、纤维化程度有限以及宿主白细胞介素二十八B变异,均可提高获得持续病毒学应答的可能性。逐渐形成的理念是个体化治疗,治疗强度和疗程应根据早期病毒学行为调整,而不是遵循僵化的时间表。
20世纪90年代至21世纪初
丙型肝炎病毒感染使移植结局恶化
随着移植队列随访时间延长,丙型肝炎病毒阳性肾移植受者的长期患者生存率和移植物生存率均低于丙型肝炎病毒阴性受者。荟萃分析估计死亡风险约为一点七九,移植物衰竭风险约为一点五六,这些差异在长期随访后最为明显。
其原因是多方面的,包括进行性肝病、心血管事件、严重感染、[移植后新发糖尿病](entity:state-recall-state-d664f0d0af30)、[蛋白尿](entity:state-recall-state-e23318b7e824)、慢性移植物损伤以及丙型肝炎相关肾小球肾炎。然而,与继续透析相比,肾移植仍具有生存优势,因此感染本身并不会使肾移植失去作为首选肾脏替代治疗的地位。
21世纪初
移植前肝活检成为标准
对丙型肝炎病毒阳性肾移植候选者的研究发现,尽管临床表现很少,仍有百分之十至百分之二十五存在进展期纤维化或[肝硬化](entity:state-recall-state-3f72aeb750b3)。由于透析患者的氨基转移酶水平异常偏低,且无创标志物并不完善,肝活检成为疾病分期的参考方法。
已确诊肝硬化或失代偿性肝硬化的候选者会被转介评估是否适合[实施同时肝肾移植](entity:action-recall-action-simultaneous-liver-kid-80434028e05d)。纤维化程度较轻者可继续接受肾移植,但需要进行监测,部分项目还要求在等待期间重复活检。
21世纪初
开始进行等待名单监测
漫长的等待时间使丙型肝炎病毒阳性候选者面临肝病进展、[糖尿病](entity:state-recall-state-ac8f375f76c5)、心血管并发症以及移植前死亡的风险。存在活动性病毒血症的患者会接受定期复查,包括重复病毒检测和重新评估[肝纤维化](entity:state-recall-state-41a7994e7f77)。
建议的复查间隔取决于基线分期,早期纤维化可在约五年后重新评估,而三期疾病需要更密切的复查。进展至[肝硬化](entity:state-recall-state-3f72aeb750b3)可能迫使患者从单纯肾移植等待名单中除名,并转诊接受[肝肾联合移植](entity:concept-recall-concept-a8f753e803b5)评估。
21世纪初
优先进行移植前治疗
由于肾移植后使用干扰素可能诱发[急性排斥反应](entity:state-recall-state-3236f3a52a55)和[抗体介导的排斥反应](entity:state-recall-state-7b6647803d8a),临床医生越来越倾向于让患者在仍接受透析时清除丙型肝炎病毒。移植前获得的持续病毒学应答通常具有持久性,即使开始免疫抑制后也能维持。
移植前清除病毒似乎还可降低[移植后新发糖尿病](entity:state-recall-state-d664f0d0af30)和丙型肝炎相关肾小球肾炎的发生率。尽管[利巴韦林](entity:object-recall-object-35fa7862e64a)会在肾衰竭时蓄积,使治疗困难,但对于合适的移植候选者而言,考虑到其较长的移植后预期寿命以及后续并发症风险,治疗的获益仍占优势。
21世纪初
利巴韦林给药危机
[利巴韦林](entity:object-recall-object-35fa7862e64a)可提高抗病毒疗效,但通过肾脏清除,因此透析患者会出现药物蓄积并发生严重溶血性[贫血](entity:state-recall-state-c7c65a561395)。研究尝试使用极低剂量、进行药物浓度监测、管理铁状态以及强化[促红细胞生成素](entity:object-recall-object-eb0f3a57ca33)支持。
研究结果并不一致,持续病毒学应答率差异很大,退出治疗十分常见,贫血也可能严重到限制治疗。因此,本书将利巴韦林视为一种可能有用但具有危险性的辅助药物,需要个体化肾脏给药方案和密切的血液学监测。
21世纪初
急性丙型肝炎病毒感染治疗取得成功
一项前瞻性透析研究在治疗持续性病毒血症前,对新获得的急性[丙型肝炎病毒感染](entity:state-recall-state-418d27470f56)进行监测。少数患者在最初十六周内自行清除病毒,仍保持阳性的患者随后接受聚乙二醇干扰素治疗,持续病毒学应答率接近百分之八十八。
这一证据支持在急性透析相关感染中等待约八至十二周,所引用经验中最长等待十六周后再开始治疗。该策略可避免不必要的药物暴露,同时为无法自行清除病毒的患者保留较高的治愈机会。
2008年
肾脏病改善全球结局组织指南得到整合
肾脏病改善全球结局组织临床实践指南汇总了筛查、诊断、预防、抗病毒治疗、透析感染控制和移植方面的建议。指南建议定期检测[丙型肝炎病毒感染](entity:state-recall-state-418d27470f56)患者的[蛋白尿](entity:state-recall-state-e23318b7e824)、血尿和估算滤过功能,并支持在怀疑肾小球肾炎时进行活检。
该指南不赞成用隔离和专用机器替代严格的感染控制,建议晚期慢性肾脏病患者减少干扰素剂量,并敦促在移植前评估和治疗移植候选者。它成为本书整合肝脏病学与肾脏病学的主要框架。
2005年至2011年
丙型肝炎病毒与心血管风险
人群研究将透析患者的丙型肝炎病毒阳性与心血管死亡、动脉僵硬、炎症、低白蛋白血症和代谢紊乱联系起来。一些分析发现,这种关联在年轻透析患者中尤其强,而荟萃分析对于心血管特异性死亡的结果仍不一致。
逐渐形成的解释是,丙型肝炎病毒可能放大肾衰竭中原已存在的营养不良炎症综合征、[胰岛素抵抗](entity:state-recall-state-ed664cbcd51f)、血脂异常和内皮损伤。因此,病毒可能通过最终并不一定导致明显[肝衰竭](entity:state-recall-state-872357a4bdb0)的途径增加死亡风险。
20世纪00年代
HCV增加移植后新发糖尿病风险
[丙型肝炎病毒感染](entity:state-recall-state-418d27470f56)日益被认为是肾移植后[糖尿病](entity:state-recall-state-ac8f375f76c5)的独立危险因素。荟萃分析估计,移植后糖尿病的发生几率几乎增加四倍,这反映了病毒对胰岛素信号传导、炎症细胞因子、肝脏葡萄糖处理以及可能的胰腺细胞的影响。
类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂,尤其是[他克莫司](entity:object-recall-object-6e1b6e77886f),会进一步加重这一风险。避免不必要的类固醇暴露并谨慎选择免疫抑制方案,成为丙型肝炎管理的一部分,而不仅仅是代谢方面的权宜措施。
1995年至2011年
移植后新发移植物膜增生性肾小球肾炎
相关报告证实,丙型肝炎病毒阳性肾移植受者可在肾移植物中发生新发膜增生性肾小球肾炎,常伴有高血压、血尿、[蛋白尿](entity:state-recall-state-e23318b7e824)和移植物功能受损。[肾活检](entity:action-recall-action-kidney-biopsy-2599c02731f5)可显示系膜增生、双轨征、免疫球蛋白M和补体三沉积以及内皮下免疫复合物。
移植后冷球蛋白水平通常较低,使实验室检测变得困难,但丙型肝炎病毒核糖核酸可能集中于冷沉淀物中。该病变可与[移植性肾小球病](entity:state-recall-state-bbaec196ff90)重叠,说明病毒性自身免疫损伤与同种免疫损伤可能并存,并加速移植物丢失。
20世纪90年代至2011年
移植后丙型肝炎病毒相关肝损伤
肾移植后的免疫抑制常会增加丙型肝炎病毒复制,部分队列中病毒载量在第一年达到峰值。大多数受者的[肝纤维化](entity:state-recall-state-41a7994e7f77)进展缓慢或保持稳定,但在长期随访中,仍有相当一部分会发生严重肝损伤。
最危险的表现包括快速进展的[肝硬化](entity:state-recall-state-3f72aeb750b3)、[肝衰竭](entity:state-recall-state-872357a4bdb0)、[丙型肝炎相关肝细胞癌](entity:concept-recall-concept-hepatocellular-carcin-2cc2dc9b86f9)和[纤维化胆汁淤积性肝炎](entity:state-recall-state-23621bbd4527)。这些结局使移植前治疗具有吸引力;即使移植早期生化指标看似令人放心,也仍需持续进行肝脏监测。
20世纪90年代至2011年
干扰素引发排斥反应的风险得到证实
移植后干扰素治疗的持续病毒学应答率较低,且毒性反应频繁。最严重的并发症是移植物功能障碍,通常由[急性排斥反应](entity:state-recall-state-3236f3a52a55)或[抗体介导的排斥反应](entity:state-recall-state-7b6647803d8a)所致;部分患者会丢失移植物并重新接受透析。
因此,肾移植后通常避免使用干扰素,除非存在危及生命的情况,例如快速进展的[肝纤维化](entity:state-recall-state-41a7994e7f77)、[纤维化胆汁淤积性肝炎](entity:state-recall-state-23621bbd4527)或严重的丙型肝炎病毒相关移植物疾病。这一经验促使抗病毒治疗明确转向移植前阶段。
2003年至2010年
利妥昔单抗治疗重症冷球蛋白血症
[利妥昔单抗](entity:object-recall-object-28146a5ed9da)开始为重症丙型肝炎病毒相关[混合型冷球蛋白血症](entity:state-recall-state-c6bd7f2c711a)和[冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎](entity:concept-recall-concept-cryoglobulinemic-memb-ef6065c203bf)提供靶向治疗选择,尤其适用于尽管接受抗病毒治疗,仍持续存在[肾病综合征](entity:state-recall-state-3218610319e0)、进行性肾衰竭或难治性血管炎的患者。研究报告显示,[蛋白尿](entity:state-recall-state-e23318b7e824)、冷球蛋白和肾脏炎症可迅速减少。
在部分队列中,利妥昔单抗联合聚乙二醇干扰素和[利巴韦林](entity:object-recall-object-35fa7862e64a)的方案较单独抗病毒治疗带来更快的临床缓解、更好的肾脏应答以及更持久的冷球蛋白清除。但该治疗仍需权衡感染风险,以及B细胞耗竭可能导致病毒复制增加的可能性。
2011年
新型直接作用抗病毒药物问世
第一代蛋白酶抑制剂[替拉普韦和波普瑞韦获批](entity:event-recall-event-approval-of-telaprevir-e8a63c4749d6)用于基因型一感染。将其加入聚乙二醇干扰素和[利巴韦林](entity:object-recall-object-35fa7862e64a)方案后,持续病毒学应答率提高约二十至三十个百分点,既往接受过治疗的患者也取得了显著改善。
新的三联疗法带来了新的负担,包括皮疹、[贫血](entity:state-recall-state-c7c65a561395)、药物相互作用、费用、依从性问题和耐药性,但它标志着治疗从广泛免疫调节转向直接针对病毒酶的药物。未来方案预计将联合针对多个病毒靶点的口服药物。
2011年
重新评估免疫抑制方案
移植临床医生开始评估特定免疫抑制药物是否会加速丙型肝炎病毒复制或[肝纤维化](entity:state-recall-state-41a7994e7f77)。证据仍相互矛盾:[环孢素](entity:object-recall-object-1fdbc1558447)在体外具有抗病毒活性,[他克莫司](entity:object-recall-object-6e1b6e77886f)可降低排斥反应但增加[糖尿病](entity:state-recall-state-ac8f375f76c5)风险,[吗替麦考酚酯](entity:object-recall-object-ef76b6bc3854)总体上似乎较为安全,而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂的研究仍然不足。
因此形成的立场是个体化选择,而非规定单一方案。短程诱导治疗可能减少排斥反应和类固醇挽救治疗,类固醇撤除可能适合部分糖尿病或骨质疏松患者;由于与重症肝炎相关,通常避免使用OKT3。尚无任何单一方案被确立为普遍优越。
20世纪10年代
丙型肝炎病毒阳性供肾逐渐成为剩余器官
随着预防措施改善,越来越多的透析患者接受移植前抗病毒治疗,可接受感染供者肾脏的丙型肝炎病毒核糖核酸阳性受者越来越少。尽管移植器官持续短缺,丙型肝炎病毒阳性供肾因此仍以不成比例的高频率被弃用。
伦理和临床问题由这类肾脏是否应被使用,转变为如何安全分配。有人提出实施抢先移植并加强移植中心之间的合作,以防止原本可用的器官被浪费。
20世纪10年代
提出基因型匹配策略
由于抗体不能防止再感染,丙型肝炎病毒阳性受者可能从感染供者处获得第二种病毒株。供受者基因型不匹配后出现重症疾病的报告引发了对超感染的担忧,尽管其总体临床影响仍不确定。
在时间允许的情况下,首选策略是按照基因型匹配供者和受者,但器官分配时限往往使这种匹配难以实施。有人还提出,在移植前采用[脉搏灌注保存](entity:concept-recall-concept-e995dd50b825),以降低感染肾脏中的病毒负荷。
2010年
长期供者研究
长期西班牙经验比较了接受丙型肝炎病毒阳性供者肾脏和丙型肝炎病毒阴性供者肾脏的丙型肝炎病毒阳性受者。患者生存和肝脏相关结局总体相似;校正后,供者血清学阳性并不是死亡、移植物丢失、失代偿性肝病或[移植后新发糖尿病](entity:state-recall-state-d664f0d0af30)的独立预测因素。
阳性供者组的移植物生存率略低,但这一差异主要归因于供者和受者年龄较大以及移植前病毒血症程度较高,而不是供者血清学状态本身。这些发现最有力地支持在充分知情同意的情况下,将感染供者肾脏移植给活动性感染受者。
接近结尾
本书总结该领域
全书最后将肾脏病学中的丙型肝炎呈现为一个相互关联的系统性问题,而不是彼此孤立的器官疾病。预防措施已经减少透析相关传播,[直接作用抗病毒药物](entity:concept-recall-concept-direct-acting-antivir-b294cf461f3c)开始改变治愈前景,移植前清除病毒则为许多候选者提供了最安全的路径。
与此同时,持续感染仍要求监测肾小球肾炎、[糖尿病](entity:state-recall-state-ac8f375f76c5)、心血管疾病、感染、恶性肿瘤、移植物损伤和进行性肝病。最终的实践信息是谨慎乐观:移植仍然有益,但结局取决于抗病毒、肾脏、肝脏和移植医疗之间的协调管理。