1990年代

20世纪90年代标志着丙型肝炎日益成为一个清晰可辨的医学与制度性问题的时期。在这十年中，更完善的血液筛查减少了输血相关传播，而来自血液透析、慢性肾脏病概念和移植领域的证据，则将关注点转向院内传播、肝外疾病和长期结局。这一时期还为后来区分抗体阳性、活动性病毒血症和持续病毒学应答终点奠定了基础。

从非甲、非乙型肝炎到全身性疾病

在丙型肝炎病毒被发现后，丙型肝炎病毒感染被确认是非甲、非乙型肝炎的主要病因，并很快被理解为一种不仅限于肝脏的疾病。它可以诱发自身免疫性、皮肤科和肾脏疾病，因此不仅与肝病学有关，也与肾脏病学、透析和移植相关。这种更广泛的框架有助于确立丙型肝炎病毒感染是一种全身性疾病，其后果超越了肝脏炎症和纤维化。

这一时期还揭示了公共卫生负担的规模。后来估计，丙型肝炎病毒感染者约占世界人口的3%，即约1.7亿人；尽管工业化国家的新发感染有所下降，但其发病率、死亡率及相关成本预计仍将上升。感染与晚期肝病之间的长期延迟意味着，这场流行病的后果并不局限于传播时期——纤维化可能进展为肝硬化或丙型肝炎相关肝细胞癌，尤其是在存在代谢综合征或大量饮酒的情况下。

诊断、分类与新的实验室界限

越来越敏感的血清学检测的出现，改变了人们能够了解丙型肝炎病毒感染的范围。诊断依据是通过第三代酶联免疫吸附试验检测抗丙型肝炎病毒抗体，但单凭抗体状态无法区分已清除感染和慢性感染。这一区分依赖于使用敏感的分子检测方法在血清中检测丙型肝炎病毒核糖核酸，其阈值约为15国际单位/毫升。因此，慢性感染需要同时存在抗丙型肝炎病毒抗体和可检测到的丙型肝炎病毒核糖核酸。

抗体与核糖核酸的区分，在暴露、康复和活动性感染之间建立了新的临床界限。它使筛查更加精确，同时也将感染转化为一系列可由实验室确定的状态，而这些状态能够决定治疗、移植资格和监测。在逐渐形成的临床框架中，慢性感染不仅需要确认既往的免疫暴露，还必须证实病毒仍然存在。

基因分型又增加了一个分类层面。当时已识别出6种丙型肝炎病毒基因型及众多亚型。基因型1在世界范围内最为常见，其中1b亚型在日本和欧洲尤其常见，1a亚型在美国更为常见。基因型2在地中海周边呈聚集分布，3a亚型在印度次大陆和欧洲静脉注射吸毒者中较为常见，基因型4历史上与埃及和非洲相关，基因型5和6较少见，其中基因型6主要见于中国南部。这些地理模式将实验室分类与传播历史及不同的治疗预期联系起来。

血液透析与传播模式的重新评估

在血液透析领域，20世纪90年代揭示出以输血为中心的丙型肝炎病毒传播解释已经多么不完整。血液透析患者被认为是高风险人群，部分原因在于过去输血十分常见，但多项观察结果提示透析单元内仍在持续发生传播。丙型肝炎病毒感染率与透析时间密切相关，且独立于输血负担；血液透析中的感染率高于腹膜透析或家庭透析，并且在一些从未接受输血的患者中仍然相当高。

这一时期的血液安全性显著提高。20世纪80年代，输血后丙型肝炎的风险约为每单位血液0.5%；随着献血者筛查变得更加敏感，美国的这一风险降至约0.0001%，即每100万单位血液发生1例。促红细胞生成素刺激剂在贫血和慢性肾脏病概念患者中的使用日益增加，也进一步减少了对输血的依赖。随着输血风险下降，透析机构内的感染控制失败成为新发感染更为突出的解释。

后来对暴发事件开展的分子学调查进一步证实了透析环境的重要性，同时也削弱了某一种具体解释。在针对新诊断丙型肝炎病毒阳性血液透析患者的20项研究中，没有任何单一传播途径得到确证，但所有研究都提示感染控制程序可能存在失误。在20项研究中的18项里，部分或全部新感染患者并未与传染源患者共用同一台透析机。因此，透析机内部回路至多只发挥了很小作用，而操作方式和更广泛的临床环境成为预防工作的核心目标。

这些证据影响了政策制定。改善全球肾脏病预后组织工作组认为，不建议为丙型肝炎病毒感染患者配备专用透析机。该工作组还发现，与严格执行感染控制程序相比，没有令人信服的证据表明将丙型肝炎病毒感染患者安排在不同病区能够保护其他人。包括透析结局与实践模式研究在内的大型前瞻性观察研究发现，在对相关混杂因素进行校正后，隔离并不能防止传播。决定性的预防原则不是隔离，而是严格的感染控制。

慢性疾病、透析与移植

长期透析患者的丙型肝炎相关肝病通常临床表现不明显。疲劳、虚弱和认知障碍难以明确归因于丙型肝炎病毒感染，因为无论血清学状态如何，这些症状在透析患者中都很常见。然而，生化异常仍可能出现——血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶常常升高；美国一个纳入13,664名长期透析患者的大型队列显示，抗丙型肝炎病毒血清阳性与血清碱性磷酸酶活性之间存在独立关系。丙型肝炎病毒阳性患者的完整甲状旁腺激素水平也更高，为422±423，而对照为338±356皮克克分子/毫升；这一观察结果与肝性骨营养不良有关。在西方透析登记系统中，肝硬化仍相对少见，约发生于1.5%至2%的患者。

其影响并不局限于可测量的肝损伤。在一项纳入165名规律透析患者的研究中，其中83人抗丙型肝炎病毒抗体阳性，丙型肝炎病毒阳性与SF-36生活质量量表中的心理成分评分较低独立相关，相关系数为–3.423；但与躯体成分评分未发现关联。抑郁、对长期健康的担忧、疲劳、认知障碍以及透析负担，共同形成了相互重叠的疾病体验领域，在这一领域中，生物学感染及其解释无法被清楚分开。

移植使丙型肝炎病毒感染的时间维度尤为明显。随访少于10年的研究常常未能发现丙型肝炎病毒阳性与阴性肾移植受者之间存在显著生存差异，而大多数后来进行长期随访的研究显示，丙型肝炎病毒阳性受者的患者生存更差。这种差异提示，肝病及其他丙型肝炎病毒相关并发症可能在移植后缓慢出现或延迟出现。一项纳入8项临床试验、共6,365名患者的荟萃分析发现，丙型肝炎病毒感染受者的校正患者死亡相对风险为1.79，移植物丢失相对风险为1.56；死亡率升高部分与肝脏相关，而移植物丢失部分与丙型肝炎病毒相关肾脏疾病有关。

因此，20世纪90年代成为评判后来治疗和移植政策的基线。这一时期使用的免疫抑制方案，包括硫唑嘌呤、环孢素、大剂量类固醇以及有时采用的淋巴细胞清除性诱导治疗，可能使丙型肝炎病毒复制水平高于透析期间的核糖核酸浓度。尽管后来关于肾移植后肝纤维化进展速度的研究结论并不一致，但一些丙型肝炎病毒阳性受者中约有20%发展为严重纤维化；丙型肝炎病毒感染还可能导致纤维化胆汁淤积性肝炎、肝硬化、丙型肝炎相关肝细胞癌、肾小球病变以及同种异体移植物存活受损。

这一时期在治疗与器官分配方面的遗产

20世纪90年代围绕丙型肝炎病毒感染建立的医学基础设施，为依据病毒学测量进行治疗铺平了道路。到下一个时期，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林方案可使超过一半的慢性感染患者达到持续病毒学应答终点，同时，直接作用抗病毒药物也开始针对病毒蛋白酶、聚合酶和其他靶点进行开发。20世纪90年代的重要性，与其说在于某一种单独的治愈方案，不如说在于建立了诊断学和流行病学分类，使治疗反应能够被测量，治疗也能够具有理性依据。

这些分类也进入了移植决策过程。肾移植候选者接受抗丙型肝炎病毒抗体和活动性病毒血症筛查，活动性感染需要进行肝病分期；在移植前评估期间，肝活检仍是金标准。已有肝硬化或失代偿性肝硬化的患者会被转诊至肝移植团队，以评估实施同时肝肾移植的可能性。等待名单上的患者需要持续监测，因为漫长的等待可能允许疾病进展；在一组患者中，13人有8人，即62%，在等待期间出现肝脏组织学恶化。

这一时期从输血安全转向机构性预防、从基于症状的判断转向分子分类的变化，也影响了供者器官的使用。丙型肝炎病毒阳性供者肾脏可以传播感染，但是否使用仍需与长期透析和器官短缺的风险相权衡。无法接受、拒绝接受或对干扰素方案无应答的丙型肝炎病毒感染终末期肾病阶段患者，接受移植后的结局仍可能优于继续透析。因此，20世纪90年代留下了一份复杂的遗产——丙型肝炎病毒感染得到了更精确的识别和更严格的管理，但其状态仍持续影响患者获得透析机、进入等待名单、接受抗病毒治疗和获得捐献器官的机会。