SPRINT-1试验是一项开放标签、随机、多中心Ⅱ期研究，评估波普瑞韦这一NS3蛋白酶抑制剂与聚乙二醇干扰素α-2b及利巴韦林联合治疗基因1型丙型肝炎初治患者的疗效。其决定性意义在于证明，直接作用抗病毒药物能够使持续病毒学应答的可能性超过单独干扰素治疗所达到的水平，推动丙型肝炎治疗转向针对具体作用机制的抗病毒药物联合方案。

病因与背景

该试验源于常规治疗尚未解决的治疗难题。聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合治疗总体上可使慢性感染患者中超过半数获得持续病毒学应答，但在基因1型感染者中，仍有超过半数无法达到这一终点。持续病毒学应答被描述为感染完全恢复，包括病毒学恢复；在不存在其他肝脏合并症时，还包括纤维化重塑。持续存在的治疗缺口促使研究者将病毒酶作为药物靶点进行研究，并推动了针对丙型肝炎病毒生命周期特定阶段的直接作用抗病毒药物的开发。

波普瑞韦属于第一代基因1型靶向蛋白酶抑制剂。更广泛的治疗领域还包括NS5B聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、进入抑制剂、新型干扰素和亲环蛋白抑制剂，但SPRINT-1具体检验的是在既定的聚乙二醇干扰素与利巴韦林治疗基础上加入波普瑞韦。因此，该研究既代表一种新的药理学策略，也检验了靶向抑制能否改善既定标准治疗，而不是立即取代它。

试验过程

SPRINT-1以开放标签、随机、多中心Ⅱ期试验的形式开展，受试者为基因1型丙型肝炎初治患者。含波普瑞韦的治疗策略先采用标准联合方案进行为期4周的导入期，随后患者接受三联疗法。在报告的治疗安排中，导入期之后患者接受三联疗法治疗24至44周，具体取决于治疗方案和病毒学应答。

研究发现，约65%的基因1型丙型肝炎初治患者通过以波普瑞韦为基础的治疗获得持续病毒学应答。这一结果构成了相关证据的一部分，表明第一代蛋白酶抑制剂与早期干扰素治疗方案相比，可使持续病毒学应答率提高约20至30个百分点。该应答并不能简单归因于延长常规治疗暴露时间——试验检验的是加入一种直接针对病毒蛋白酶的药物所具有的临床价值。

该治疗设计还将应答指导理念引入正在形成的治疗模式。在相关的第一代蛋白酶抑制剂证据中，对于获得延长的快速病毒学应答的患者，可以缩短治疗疗程；延长的快速病毒学应答定义为三联疗法治疗4周和12周后丙型肝炎病毒RNA均不可检测。这种方法体现了利用早期病毒动力学实现个体化治疗的更广泛转变，尽管SPRINT-1方案本身是通过波普瑞韦导入期以及随后24至44周的治疗结构进行报告的。

结果与临床后果

该试验帮助确立波普瑞韦为促成基因1型治疗疗效首次重大改善的药物之一。其结果被纳入更广泛的结论，即第一代蛋白酶抑制剂三联疗法可使约65%的既往未经治疗的基因1型患者获得持续病毒学应答。这相较于常规干扰素单药治疗构成了重大进步；汇总分析显示，终末期肾病患者接受常规干扰素单药治疗时，持续病毒学应答率仅为33%至45%，而所引用比较中的非终末期肾病患者应答率低于20%。

这一结果的意义超出了试验人群。书中将丙型肝炎视为一种可引起肝脏、免疫、皮肤和肾脏疾病的全身性感染，其中包括冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎。因此，清除病毒不仅与肝病有关，也与肾损伤以及慢性肾脏病、透析依赖或需要实施肾移植患者的管理有关。同时，慢性肾脏病患者的治疗决策必须权衡肾脏和肝脏疾病的严重程度、治疗风险，以及心血管疾病等合并症。

该试验的成功还强化了在临床适宜时，于重大肾脏替代治疗决策之前或前后治疗丙型肝炎的依据。丙型肝炎病毒感染与透析患者死亡率增加有关，而对于没有进展性肝损伤的感染者，移植仍是首选肾脏替代策略。SPRINT-1结果本身并未回答这些移植问题，但它促成了一种治疗环境，使病毒清除成为更现实的临床目标。

局限与后续影响

这一进步伴随着很高的代价。第一代三联疗法策略受到安全性问题的限制，包括皮疹和贫血，同时还受到费用、依从性要求、病毒耐药性和药物相互作用的限制。这些问题对慢性肾脏病患者尤其重要，因为肾脏在干扰素和利巴韦林的清除与滤过中发挥主要作用。当肌酐清除率低于50毫升/分钟时，利巴韦林禁用，因为肾脏清除减少和药物过量可能导致严重贫血。

这种情况与肾移植受者的对比更加明显。较早的移植后α-干扰素治疗持续病毒学应答率低，不良反应频繁，并且存在急性排斥反应和移植物丢失的严重风险；书中引用的一项荟萃分析发现，肾移植患者接受α-干扰素治疗方案的估计持续病毒学应答率为18%，治疗退出率为35%。SPRINT-1并未消除这些移植特异性风险，但其证明直接抗病毒疗效的结果帮助指向了可能最终减少对干扰素依赖、并提高医学脆弱人群治疗可行性的方案。

波普瑞韦和替拉普韦于2011年获批；此前，一些国家曾临时批准对既往联合治疗后复发或仅部分应答的肝硬化基因1型感染患者进行同情使用。SPRINT-1因此属于从较早的干扰素中心时代向随后直接作用抗病毒药物治疗扩展过渡的阶段。它的贡献并非提供最终解决方案——该试验证明，靶向病毒抑制能够实质性提高治愈率，同时也明确表明，下一代治疗需要在保持这种疗效的同时，减少毒性、简化给药、减少相互作用，并在肾脏病和移植环境中实现更高的可靠性。