慢性移植物肾病

慢性移植物肾病是影响移植肾持久性的主要慢性并发症。在此处所综述的证据中，它既表现为移植物衰竭的原因，也属于肾移植后丙型肝炎病毒相关损伤的更广泛模式，与蛋白尿、肾小球肾炎、移植性肾小球病、严重感染、肝病以及移植后新发糖尿病并存。其重要性不在于某一次急性事件，而在于损伤逐渐累积，使丙型肝炎病毒阳性受者的长期移植物存活率恶化。

定义与临床背景

慢性移植物肾病描述肾移植物内部的慢性恶化。移植文献将其视为与晚期移植物丢失相关的主要病变之一，尽管其确切机制并不统一。在丙型肝炎病毒阳性受者中，该病变发生于一个已经受到长期肾脏病、移植、免疫抑制以及丙型肝炎病毒感染肝外效应共同塑造的临床背景中。因此，现有证据并未将这一状况简化为病毒复制单独所致——免疫损伤、抗体反应、肾小球疾病及治疗相关并发症，都可能促成移植物功能最终丧失。

这种关联具有临床重要性，因为在这一背景下，丙型肝炎病毒感染并不只是实验室分类。慢性丙型肝炎病毒感染通过联合检测抗丙型肝炎病毒抗体和丙型肝炎病毒核糖核酸加以确立，从而区别活动性感染与已清除的感染。在解读移植结局时，这一区别十分重要，因为仅依据抗体检测的研究，可能会将持续病毒活动程度以及肝脏或肾脏损伤程度不同的患者归为同一组。

移植物丢失的证据

多项回顾性研究发现，抗丙型肝炎病毒抗体阳性受者的移植物存活率较低。在一项比较中，488例抗丙型肝炎病毒抗体阳性患者与2877例血清学阴性受者进行了比较，丙型肝炎病毒阳性与校正后的移植物丢失相对风险1.53相关。澳大利亚和新西兰透析与移植登记处的数据同样显示，抗丙型肝炎病毒抗体阳性队列的5年移植物存活率较差，移植物衰竭的校正后风险比为1.71。在该登记系统中，丙型肝炎病毒阳性受者的移植物丢失更常归因于肾小球肾炎和慢性移植物肾病，校正后风险比分别为2.71和1.87。

一项纳入6365例患者、包含8项临床试验的荟萃分析还发现，在纳入的4项研究中，抗丙型肝炎病毒抗体是移植物衰竭的独立且显著因素。合并相对风险为1.56，95%置信区间为1.35—1.80。这4项具有显著结果的研究包含了分析中大多数患者，增强了这种关联并非孤立发现的印象，尽管基础研究大多为回顾性研究，且并非所有报告都得出了相同结论。一项前瞻性研究和两项回顾性研究描述了丙型肝炎病毒阳性受者较低的移植物丢失率，但这些差异未达到统计学显著性。

因此，更大范围的结局模式表现为风险增加，而不是必然且一致的病程。抗丙型肝炎病毒抗体阳性受者的长期患者存活率和移植物存活率低于抗丙型肝炎病毒抗体阴性受者，慢性移植物肾病是有助于解释这种差异的病变之一。同一人群还更常发生心血管疾病、肝病、严重感染、蛋白尿、移植性肾小球病以及移植后新发糖尿病，因此慢性移植物肾病是在一组相互作用的风险中形成的，而非孤立发生。

机制与相关病变

蛋白尿是连接丙型肝炎病毒感染与慢性移植物损伤的临床信号之一。丙型肝炎病毒感染被确定为移植后蛋白尿的独立危险因素。对蛋白尿患者进行组织病理学检查显示，抗丙型肝炎病毒抗体阳性受者中新发肾小球病变的频率虽较高但无统计学显著性，而慢性移植物肾病是最常见的病变。在该分析中，近半数抗丙型肝炎病毒抗体阳性患者存在移植性肾小球病，提示即使即时临床表现是蛋白丢失而非移植物突然衰竭，也可能已经存在慢性结构性损伤。

与移植性肾小球病的关系具有提示性，但并不完全一致。在一份报告中，移植性肾小球病患者的抗丙型肝炎病毒抗体患病率明显高于无该病变者，分别为33%和1.9%。研究者提出的解释是，丙型肝炎病毒可能通过细胞因子（如干扰素）直接或间接损伤内皮细胞，产生一种随后以移植性肾小球病形式出现临床表现的病变。其他研究者未能一致重复这一关联，而抗人类白细胞抗原抗体和抗体介导的排斥反应的共同影响，也使因果解释变得困难。

丙型肝炎病毒阳性受者发生免疫复合物介导的肾小球肾炎的风险也升高。已有报道称，感染丙型肝炎病毒的肾移植物受者可发生新发膜增生性肾小球肾炎，其中包括与Ⅱ型混合型冷球蛋白血症相关的病例。这种肾小球损伤可在已经承受慢性移植相关应激的移植物中进一步增加蛋白尿和炎症性损伤。证据还将丙型肝炎病毒感染与肾小球炎、移植性肾小球病以及较少见的、与移植前抗心磷脂抗体相关的血栓性微血管病联系起来。

免疫风险与解读

丙型肝炎病毒对移植物存活率的表观影响，无法与感染者的免疫学特征完全分离。丙型肝炎病毒感染受者常为再次移植受者，经历过更长时间的肾脏病，并且可能表现出更强的细胞免疫和体液免疫反应。这些特征本身就可能增加肾小球炎、移植性肾小球病、抗体介导的排斥反应及最终移植物衰竭的可能性。因此，慢性移植物肾病可能是多条相互重叠通路的终点，而不是完全由丙型肝炎病毒造成的病变。

即使存在这些限制，本卷仍将丙型肝炎病毒呈现为肾移植物病理学的真正促成因素。即使在方案性活检研究中，丙型肝炎病毒也被描述为移植物结局的独立预测因素；其与自身免疫和肾小球疾病的关系，则受到临床及病理学观察的共同支持。因此，最平衡的解读既不是认为丙型肝炎病毒可以解释每一例慢性移植物肾病，也不是认为这种关联仅仅源于混杂——丙型肝炎病毒似乎会对本已脆弱的移植物增加生物学和免疫学压力。

预防与移植政策

由于移植后已形成的丙型肝炎病毒相关肾小球疾病可能需要额外的免疫抑制，并可能增加病毒复制，因此预防受到强调。在所引用的证据中，移植前使用干扰素或干扰素联合利巴韦林治疗合适的肾移植候选者，至少有一半患者获得了持续病毒学应答。移植前清除病毒与避免移植后丙型肝炎病毒相关肾小球病变相关，使移植前抗病毒治疗不仅成为控制感染的策略，也成为保护未来移植物的策略。

然而，在不存在进展性肝损伤时，对于伴有终末期肾病的丙型肝炎病毒感染患者，肾移植仍是首选的肾脏替代治疗形式。丙型肝炎病毒相关的较差移植物结局和患者结局，并不能消除移植相对于继续透析的生存优势。因此，临床应对方式是监测和降低风险——谨慎管理免疫抑制治疗，尽早调查蛋白尿，密切评估移植物功能障碍，并监测感染、移植后新发糖尿病、肝病恶化、恶性肿瘤及慢性移植物肾病。

使用丙型肝炎病毒阳性供者肾脏的经验进一步强调了区分供者因素、受者病毒状态和基线风险的重要性。在一项西班牙队列中，162例接受丙型肝炎病毒阳性供者肾脏的丙型肝炎病毒阳性受者与306例接受丙型肝炎病毒阴性供者肾脏的丙型肝炎病毒阳性受者之间，未观察到移植后肾小球疾病差异。因此，在此类比较中，慢性移植物肾病和较差的移植物存活率必须结合供者和受者年龄、移植前病毒血症、分配政策以及受者更广泛的免疫学状况进行解读，而不能自动归因于供者丙型肝炎病毒血清学状态。