膜增生性肾小球肾炎病变

膜增生性肾小球肾炎病变是一种肾小球损伤模式，其特征是免疫复合物沉积、系膜扩张、内皮损伤以及肾小球毛细血管壁重塑共同导致肾脏滤过功能受损。在本书关于丙型肝炎疾病概念的论述中，它并不只是偶然的活检标签——它是与丙型肝炎病毒相关混合型冷球蛋白血症相关的最常见肾脏病变，是蛋白尿和肾功能下降的重要解释，也是非移植患者和移植患者全身性病毒性疾病反复出现的表现。

定义和临床背景

感染丙型肝炎病毒的患者，包括肾移植受者和肝移植受者，发生导致慢性肾脏病概念的肾小球病变的风险增加。这些病变可伴有或不伴有明显肝病，但丙型肝炎病毒相关肾小球肾炎患者的血清中始终可检测到丙型肝炎病毒核糖核酸。流行病学证据将膜增生性肾小球肾炎病变置于这一关联的核心位置——在膜增生性肾小球肾炎病变患者病例系列中，丙型肝炎病毒血清学阳性的患病率据报道约为丙型肝炎病毒阴性患者中观察到患病率的十倍。在一项涉及18,002名丙型肝炎病毒感染者和25,137名对照者的大型美国比较研究中，所有人的基线估计肾小球滤过率均超过60毫升/分钟/1.73平方米，丙型肝炎病毒感染与发生3至5期慢性肾脏病概念的较高风险相关。另一项比较发现，丙型肝炎病毒抗体阳性患者中慢性肾脏病概念的比例为9.6%，而丙型肝炎病毒阴性患者为5.1%；丙型肝炎病毒阳性组进展至慢性肾脏病概念和终末期肾病阶段的时间更短，且较高的基线病毒载量可独立预测慢性肾脏病概念。

该病变在混合型冷球蛋白血症中尤其突出；丙型肝炎病毒是这种全身性血管炎的主要病因。混合型冷球蛋白血症可引起关节痛、关节炎、雷诺现象、紫癜、周围神经病、低补体血症和肾病。其肾脏表现从肾病综合征或非肾病综合征性蛋白尿、血尿到估计肾小球滤过率下降不等。约25%的患者以急性肾炎综合征为表现，约20%发生肾病综合征。紫癜、关节痛或神经病变可能早于肾病数年出现，因此肾脏病变可能在更广泛的全身性过程中晚期出现，而不是一种孤立的肾脏疾病。

病理学和机制

丙型肝炎病毒主要与Ⅱ型混合型冷球蛋白血症相关，而Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎病变，又称冷球蛋白性肾小球肾炎，是这一背景下最常见的肾脏病变。其病理图像通常将免疫复合物沉积与Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎病变的结构改变结合起来。光学显微镜下，由于单核和多形核白细胞大量浸润毛细血管袢，肾小球可能呈现显著的细胞增多。肾小球毛细血管袢变得更加分叶状，同时可见系膜基质和系膜细胞增多、毛细血管内皮肿胀、毛细血管基底膜分裂、毛细血管内血栓，以及代表沉淀免疫复合物或冷球蛋白的嗜酸性物质。小型和中型肾动脉血管炎可伴随肾小球损伤出现。

免疫荧光通常显示免疫球蛋白M、免疫球蛋白G和补体C3沉积于系膜及毛细血管壁。电子显微镜通常可发现内皮下免疫复合物，并可能显示提示冷球蛋白沉积的纤维状或免疫拟晶状结构。这些发现使病变呈现出一种可见的循环免疫物质被滤过屏障截留的结构——临床上的蛋白尿、血尿、补体消耗和肾功能障碍，对应于沉积物、炎症细胞及改变的毛细血管壁阻塞并损伤肾小球微循环的病理过程。

一种相关但不同的形式是非冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎病变。一些丙型肝炎病毒感染患者尽管血清中检测不到冷球蛋白，仍会发生膜增生性肾小球肾炎病变。除血清中存在丙型肝炎病毒抗体和丙型肝炎病毒核糖核酸外，他们的临床表现、病理发现和实验室数据通常与特发性Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎病变无法区分。电子显微镜显示内皮下和系膜免疫复合物，但没有特异性亚结构。因此，这一区分并不主要取决于完全不同的形态学，而是取决于可证实的病毒背景以及循环冷球蛋白的缺失。

诊断和疾病评估

膜增生性肾小球肾炎病变与丙型肝炎病毒之间的关系，取决于区分既往暴露与活动性感染。丙型肝炎病毒感染的诊断始于通过第三代酶联免疫吸附试验检测丙型肝炎病毒抗体。单独的抗体阳性不能区分已清除感染与慢性感染；活动性疾病需通过灵敏的分子检测方法在血清中检出丙型肝炎病毒核糖核酸来确立，阈值约为15国际单位/毫升。因此，慢性丙型肝炎病毒感染应通过丙型肝炎病毒抗体和丙型肝炎病毒核糖核酸均阳性来证实。当将膜增生性肾小球肾炎病变归因于丙型肝炎病毒时，这一区分至关重要，因为本书证据反复将丙型肝炎病毒相关肾病与持续的病毒核糖核酸阳性联系起来，而不是仅与抗体记录相关。

评估必须同时处理肝脏和肝外损伤。肝纤维化可通过活检或无创的生化和形态学方法评估，包括使用FibroScan测量肝脏硬度。这类检查可避免约一半的肝活检，并允许对未治疗患者每年进行纤维化随访。相比之下，肾脏评估取决于蛋白尿、血尿、肾功能障碍、补体异常、冷球蛋白和肾活检所呈现的临床模式。在肾移植候选者中，筛查尤其重要，因为在被发现患有活动性丙型肝炎病毒感染的患者中，最多25%即使肝病看似得到良好代偿，肝活检仍显示进展性纤维化。在低患病率地区，初始酶免疫测定筛查后，如丙型肝炎病毒抗体阳性则进行核酸检测；在高患病率环境中，核酸检测应作为一线检查，因为抗体检测阴性不能可靠排除感染。

临床经过和结局

冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎病变的病程各不相同。大多数患者的肾病进展缓慢，尽管持续存在蛋白尿和一定程度的肾功能损害，但不会达到肾衰竭。即使存在大量血栓和血管炎，患者也可能发生自发性逆转。年龄较大、紫癜复发、冷球蛋白沉淀率升高、低补体血症以及诊断时血清肌酐较高，均与进展至终末期肾病阶段的风险增加相关。因此，活检可能显示病变活动性显著，却不一定预示肾衰竭不可避免；而复发性紫癜和补体消耗等看似全身性的线索，则有助于识别更危险的病程轨迹。

在丙型肝炎病毒与人类免疫缺陷病毒合并感染中，预后会明显恶化。在一组12名丙型肝炎病毒与人类免疫缺陷病毒合并感染的静脉吸毒者中，患者表现为蛋白尿、镜下血尿和血清肌酐升高；多数患者有水肿、高血压和低补体血症，42%有冷球蛋白血症。肾活检显示，5例为膜增生性肾小球肾炎病变，5例为系膜增生性肾小球肾炎，1例为膜性肾病，1例为伴免疫复合物沉积的塌陷性肾小球病变。在接受检测的11名患者中，有9名在肾组织和/或血清中检出丙型肝炎病毒核糖核酸。随访期间，3例患者死亡，5例进展至终末期肾衰竭，活检后至开始透析的平均时间为8.4个月。

第二组14名合并感染患者中，13名为非洲裔美国人，且全部为静脉吸毒者，显示出同样严重的模式。10例有肾功能不全性肾病综合征，2例有慢性肾功能不全，1例有急性肾衰竭，1例以尿毒症就诊。就诊时6例患有艾滋病，6例有低补体血症，4例有冷球蛋白血症。11份活检发现膜增生性肾小球肾炎病变，其中包括Ⅲ型模式，且肾小球基底膜两侧均有免疫复合物。3例接受干扰素-α治疗，但未见明确获益；多数患者迅速进展至慢性透析或死亡，开始透析或死亡的中位时间为5.8个月。这一结局与一项历史队列中报道的情况形成鲜明对比——该队列患者感染丙型肝炎病毒并患有肾病但未感染人类免疫缺陷病毒，十年内无死亡或慢性肾衰竭生存。

移植和治疗意义

膜增生性肾小球肾炎病变也可在肾移植后出现，此时丙型肝炎病毒相关免疫复合物疾病能够损伤原本有功能的同种异体移植物。感染丙型肝炎病毒的肾脏和肝脏同种异体移植受者容易发生免疫复合物介导的肾小球肾炎，非移植患者同样如此。丙型肝炎病毒感染的肾脏同种异体移植受者中，首次报道了无可证实冷球蛋白血症的新发膜增生性肾小球肾炎病变，尽管间接证据提示存在循环免疫复合物。后来的观察发现，移植后发生新发膜增生性肾小球肾炎病变的患者可出现Ⅱ型混合型冷球蛋白血症，其中包括免疫球蛋白M-κ单克隆成分。

感染丙型肝炎病毒的同种异体移植受者冷球蛋白水平通常很低，一般低于5%，这会使检测和特征分析困难。冷球蛋白沉淀物中的丙型肝炎病毒核糖核酸浓度通常远高于血清中的浓度，这支持丙型肝炎病毒在冷球蛋白血症中的致病作用，并提示经典补体途径被激活。临床上，同种异体移植物相关膜增生性肾小球肾炎病变可引起高血压、镜下血尿、蛋白尿、肾功能障碍，有时还会引起肾病综合征。活检可显示多个区室的慢性损伤、局灶性或弥漫性系膜增生、双轨征，以及壁层免疫球蛋白M和补体C3沉积。

诊断可能困难，因为膜增生性肾小球肾炎病变可能类似移植性肾小球病。电子显微镜有助于区分二者——膜增生性肾小球肾炎病变以皮下电子致密沉积物为特征，而移植性肾小球病则显示肾小球基底膜内的透亮区域。两种过程可以共存，这种重叠支持体液免疫和丙型肝炎病毒相关自身免疫同时促成丙型肝炎病毒阳性肾脏同种异体移植物不良结局的观点。更广泛的移植文献将丙型肝炎病毒感染确定为肾脏同种异体移植物丢失的重要风险因素，并将其与肾小球炎、移植性肾小球病、抗人类白细胞抗原抗体和抗体介导的排斥反应联系起来，不过病毒损伤和免疫风险增强的相对作用可能有所不同。

因此，治疗同时针对病毒以及免疫复合物疾病的肾脏或全身性后果。本书将丙型肝炎病毒感染治疗描述为适用于任何阶段，治疗方案依据病毒动力学以及肝脏或肝外影响制定。在所讨论的时期，标准治疗主要依靠聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林；基因型1疾病则可采用三联疗法，在此基础上加入直接作用抗病毒药物蛋白酶抑制剂替拉普韦或波普瑞韦。持续病毒学应答终点代表病毒学恢复；在不存在肝脏合并症时，也代表纤维化重塑。因此，直接作用抗病毒药物的出现对膜增生性肾小球肾炎病变的重要性，不仅在于改善病毒控制，还在于有可能清除引发免疫复合物性肾病的感染，而这种肾病的后果可能在肝脏临床上保持稳定后仍然持续。