冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎

冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎是与慢性丙型肝炎疾病概念最密切相关的全身性免疫复合物疾病的肾脏表现。它通常与Ⅱ型混合型冷球蛋白血症相关，并且是归因于活动性丙型肝炎病毒感染的最常见肾小球病变。因此，这种疾病将病毒学状态、循环冷球蛋白、血管炎症和进行性肾损伤纳入同一临床过程。

定义与临床背景

当含有冷球蛋白的免疫复合物在肾小球内蓄积，并产生膜增生性肾小球肾炎的结构改变时，就会发生冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎。丙型肝炎病毒感染是混合型冷球蛋白血症的主要病因；混合型冷球蛋白血症是一种可累及关节、皮肤、周围神经、血管和肾脏的全身性血管炎。该肾脏病变尤其与Ⅱ型混合型冷球蛋白血症相关；在这种情况下，该病变也称为Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎或冷球蛋白性肾小球肾炎。

肾脏疾病可在有或没有晚期肝病的情况下发生，但丙型肝炎病毒相关肾小球病患者通常血清丙型肝炎病毒核糖核酸阳性，从而可将活动性感染与已解决感染的抗体证据区分开来。在更广泛的丙型肝炎病毒感染人群中，慢性感染通过抗丙型肝炎病毒抗体与可检测到的丙型肝炎病毒核糖核酸相结合来确立；这一区别很重要，因为仅有抗体阳性并不能证明病毒仍在持续活动。丙型肝炎病毒感染在流行病学上还与蛋白尿和肾功能受损相关；据报道，膜增生性肾小球肾炎患者中丙型肝炎病毒血清阳性的患病率约为丙型肝炎病毒阴性人群的十倍。

全身表现与临床表现

混合型冷球蛋白血症可以在肾脏之外发病，并且早在肾脏疾病显现之前很久就发出信号。关节痛或关节炎、雷诺现象、紫癜、周围神经病变、低补体血症和类风湿因子阳性是其特征性表现。紫癜、关节症状或神经病变可能在肾脏受累前数年出现，从而形成一种临床病史——肾脏病变表现为一种早已遍及全身的疾病在后期的延伸。

肾脏表现从持续性非肾病范围蛋白尿和镜下血尿伴肾功能保留，到肾病综合征、急性肾炎综合征及滤过功能进行性丧失不等。约25%的患者发生急性肾炎综合征，约20%发生肾病综合征。在感染人类免疫缺陷病毒且患有丙型肝炎病毒相关肾病的患者中，也可见相同的表现谱——持续性蛋白尿和微量血尿可能临床表现轻微，而其他患者则会发生肾病综合征、肉眼血尿和急性肾衰竭。肝酶异常可能缺失或仅轻度升高，因此不能可靠地根据肝脏生化检查推断肾脏和血管疾病的严重程度。

病理与机制

核心致病事件是免疫复合物在肾小球内沉积。光学显微镜通常显示明显的肾小球高细胞性，这是由单核和多形核白细胞大量浸润毛细血管袢所致。肾小球毛细血管袢变得更加分叶状；同时，系膜基质和细胞性增加、内皮肿胀、毛细血管基底膜分裂、毛细血管内血栓，以及代表沉淀免疫复合物或冷球蛋白的嗜酸性物质，共同产生特征性的膜增生性模式。小型和中型肾动脉也可能出现血管炎。

免疫荧光通常显示系膜内及毛细血管壁沿线有免疫球蛋白M、免疫球蛋白G和补体3。电子显微镜通常可识别内皮下免疫复合物沉积，并可能显示提示冷球蛋白的纤维状或免疫拟晶体结构。在感染人类免疫缺陷病毒患者的丙型肝炎病毒相关肾病中，相应表现包括系膜增生、肾小球毛细血管双轨征、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M和补体3沉积、内皮下电子致密物质，以及阻塞毛细血管腔的冷球蛋白血栓；肾小球外血管炎也可能发生。

有人提出，Toll样受体3可能构成一条相关的致病联系，将病毒感染与肾小球炎症连接起来。丙型肝炎病毒核糖核酸反复出现、与循环冷球蛋白相关，以及免疫球蛋白和补体沉积，均支持病毒具有主动致病作用，而非仅为巧合关系。然而，在移植受者中，该病变可能难以与移植性肾小球病区分，二者也可并存，使免疫复合物损伤与同种免疫损伤相互加强。

诊断与评估

诊断需要将肾脏临床表现与活动性丙型肝炎病毒感染和冷球蛋白血症证据结合起来解读。冷球蛋白是诊断混合型冷球蛋白血症的必要依据，血清中通常可检测到丙型肝炎病毒核糖核酸。低补体血症和类风湿因子阳性可提供额外的实验室支持。对活动性慢性丙型肝炎病毒感染的评估还需要同时进行抗丙型肝炎病毒抗体检测和丙型肝炎病毒核糖核酸检测；灵敏的分子检测方法的阈值约为15国际单位/毫升。

肾活检可确立病变，并将其与其他导致蛋白尿、血尿和肾功能下降的病因区分开来。在移植肾中，可能需要电子显微镜，因为冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎显示内皮下电子致密物沉积，而移植性肾小球病则显示肾小球基底膜内的电子透亮区。这一区分并不总是绝对的，因为两种病变可能存在于同一移植物中。肝脏部分的评估也应同步进行，可采用肝活检或FibroScan等无创纤维化测量方法，因为临床上无症状的晚期纤维化可以与活动性的肝外疾病并存。

治疗与后果

治疗同时针对肾脏损伤及其病毒和免疫学来源。建议使用血管紧张素转换酶抑制剂，可单用或与血管紧张素受体阻滞剂联用，以保护肾脏并控制蛋白尿。抗病毒治疗以标准或聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林为基础；对于丙型肝炎病毒相关肾小球病，建议疗程至少为48周。应根据肌酐清除率调整利巴韦林剂量，以降低溶血性贫血风险。

即使早期病毒学下降幅度有限，抗病毒治疗仍具有相关性。在更广泛的丙型肝炎病毒感染中，通过丙型肝炎病毒核糖核酸动力学和持续病毒学应答终点评估治疗反应；聚乙二醇干扰素联合利巴韦林方案使超过半数慢性感染患者获得持续病毒学应答终点，但基因型1的应答较差。后来的直接作用抗病毒药物，包括蛋白酶抑制剂，提高了基因型1感染的应答率，但所述证据也强调，安全性、贫血、皮疹、费用、依从性、耐药性和药物相互作用都是重要限制因素。

患有重度肾病，尤其是肾病综合征或进行性肾衰竭的患者，或肾脏疾病单用抗病毒治疗无效的患者，可能需要抗病毒治疗与免疫抑制治疗联合应用。在这种情况下，环磷酰胺或利妥昔单抗联合糖皮质激素可作为一种选择。其依据具有连续性和互补性——抗病毒治疗针对维持免疫复合物形成的感染，而当肾脏已经受到威胁时，免疫抑制控制炎症性和血管炎性肾损伤。

该病变在移植中同样重要。丙型肝炎病毒感染的肾移植受者可能发生新发膜增生性肾小球肾炎，并与Ⅱ型混合型冷球蛋白血症、高血压、镜下血尿、蛋白尿、肾功能障碍以及有时出现的肾病综合征相关。冷球蛋白血细胞比容可能非常低，通常低于5%，这会使冷球蛋白难以检测或进行特征分析；然而，冷球蛋白血细胞比容中的丙型肝炎病毒核糖核酸浓度可能远高于血清中的浓度，从而支持病毒具有致病作用。慢性丙型肝炎病毒感染还与蛋白尿、免疫复合物性肾小球肾炎、移植性肾小球病和移植物丢失相关，因此控制活动性感染不仅与自体肾病有关，也关系到长期移植物结局。

医学意义

冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎体现了为什么丙型肝炎疾病概念应被视为一种全身性疾病，而不只是肝脏感染。同一种病毒可以通过分子检测加以检出，可以在慢性肾脏病和透析人群中进行流行病学追踪，并可在病理学上与肾脏内的免疫复合物沉积联系起来。其临床范围从无症状蛋白尿到血管炎、肾病综合征和肾衰竭，也说明丙型肝炎病毒感染的评估必须同时包括肝脏和肝外影响。因此，这种疾病成为病毒学、肾脏病学、病理学、免疫学和移植医学交汇之处；有效管理取决于认识到，病毒清除与免疫介导损伤的控制是同一问题中不可分割的两个部分。