免疫抑制与HCV复制及肝病进展的关系

免疫抑制与HCV复制是HCV感染肾移植受者面临的核心治疗难题——维持肾移植物所需的药物可能增加病毒复制并加重HCV相关发病负担，但减少免疫抑制又可能使移植物暴露于排斥反应之中。因此，现有证据支持个体化方案，而不是普遍优先采用某一固定方案；制定方案时，应将患者的免疫学风险和合并症，与其对HCV及肝病的预期影响一并考虑。

生物学与临床背景

免疫抑制之所以重要，是因为HCV并不局限于肝脏。HCV感染被认为是一种可引起肾脏、免疫及皮肤表现的全身性疾病，同时也与慢性肾脏病概念相关。肾移植后，为预防排斥反应所需的免疫抑制改变了机体控制病毒与保存移植物之间的平衡。总体结论是，移植相关免疫抑制会增加HCV复制，并与HCV相关肝病更快、更严重的进展相关。

临床决策在选择药物之前就已开始。在HCV感染的肾移植候选者中，肝活检显示，10%至25%的患者存在晚期肝损伤，包括3期或4期肝病及肝硬化。因此，应筛查候选者的抗HCV抗体和活动性病毒血症；对于存在活动性感染者，应进行肝病分期。尽管人们仍在努力开发准确的无创检测方法，经皮肝活检仍是最可靠的参考方法。已确诊或失代偿性肝硬化患者可能需要转诊，以评估实施同时肝肾移植，而不是单独实施肾移植的可能性。

病毒加速复制的证据

一例肾移植受者在完全撤除免疫抑制后HCV感染自发消退，这一现象说明了免疫抑制的影响。该观察并不能证明撤除免疫抑制是安全的临床策略，因为同时还必须保护肾移植物；但它显示，免疫抑制能够强烈影响病毒持续存在及其活性。不同免疫抑制方案之间的直接比较仍然困难——药物通常联合使用，诱导和维持策略各不相同，而且专门针对HCV感染肾移植受者设计的大型前瞻性研究尚不存在。

其后果并不局限于病毒学指标。在一项纳入8项临床试验、共6365例患者的荟萃分析中，HCV感染肾移植受者的患者生存率和移植物生存率均低于未感染受者。校正后的患者死亡相对风险为1.79，移植物丢失相对风险为1.56。部分超额死亡与肝病有关，而移植物丢失在一定程度上与HCV相关肾病有关。由于各项研究在HCV感染持续时间和严重程度、肝脏组织学、合并症、随访时间及治疗方案方面存在差异，这些结局不能单独归因于免疫抑制；不过，免疫抑制环境确实是病毒性损伤和肝损伤可能进展的重要背景。

特定药物之间的权衡

环孢素和他克莫司是用于预防急性排斥反应的主要钙调蛋白酶抑制剂。在相同肾毒性程度下，他克莫司的免疫抑制效力略强，并与较低的急性排斥发生率相关；但在HCV感染受者中，它具有更高的移植后新发糖尿病风险。体外研究提示，环孢素可能抑制HCV复制，因而可能具有内在抗病毒作用；然而，临床研究尚未显示肾移植后两者在病毒复制或肝纤维化进展方面存在一致差异。科学移植受者登记系统对超过75000例肾移植受者的分析（其中包括3708例HCV感染者）未发现他克莫司或环孢素具有生存优势。因此，对于这一人群，最佳钙调蛋白酶抑制剂仍未确定。

糖皮质激素同样存在尚未解决的权衡。用于治疗排斥反应的大剂量或静脉注射糖皮质激素冲击治疗与HCV复制增加相关。相反，快速撤除糖皮质激素所得结果不一致——一些HCV感染肝移植受者的结局较差，而另一项研究则发现，肝组织病理学丙型肝炎复发率和移植后新发糖尿病发生率较低。肾移植特异性证据较少——一项分析发现，接受糖皮质激素治疗者与不使用糖皮质激素者的死亡率无显著差异；一项纳入12例HCV感染肾移植受者的小型研究发现，快速撤除糖皮质激素与较差结局无关。对于糖尿病或骨质疏松患者，减少糖皮质激素可能适用于部分经过选择的患者，但尚无确切证据表明完全撤除糖皮质激素能够改善长期肝病。

包括西罗莫司和依维莫司在内的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，因可能具有抗病毒、抗纤维化和抗增殖特性而显得颇具吸引力。体外研究中，西罗莫司减少了纤维生成和细胞增殖；肝移植研究则显示，在连续肝活检中，西罗莫司与较低的HCV活性和纤维化评分相关。然而，在肾移植受者中，将钙调蛋白酶抑制剂转换为西罗莫司并未显著降低HCV病毒载量，而观察性数据提示死亡风险升高13%，但差异无统计学意义。耐受性较差也进一步限制了人们对其的热情，因此不能推荐系统性使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。

诱导治疗也需要区别对待，而不是一概避免。OKT3与肝移植受者严重丙型肝炎复发相关，不应在HCV感染移植受者中使用。相比之下，一项纳入104例HCV感染肾移植受者的回顾性系列研究显示，抗胸腺细胞球蛋白诱导所获得的病毒载量及其他结局，与未接受诱导治疗者相似。在一项大型登记研究中，无论是耗竭性抗体诱导还是非耗竭性抗体诱导，均与死亡风险降低25%相关；这可能是因为排斥反应减少，从而降低了对大剂量抗排斥糖皮质激素的需求。然而，一项单中心研究发现，在一部分接受达克珠单抗的受者中，肝纤维化进展较接受抗淋巴细胞球蛋白者更差，这凸显了间接且异质性证据的局限。

管理与后果

移植团队必须同时保护两条脆弱的病程轨迹——肾移植物易发生排斥反应，以及感染患者易发生进行性HCV相关肝病。他克莫司可能降低排斥反应，却增加移植后新发糖尿病；环孢素在体外可能具有抗病毒活性，但尚未证明其具有明确的临床生存获益。诱导治疗可能减少排斥反应，从而避免糖皮质激素冲击治疗；然而，某些耗竭性药物可能加重肝脏结局。吗替麦考酚酯和吗替麦考酚酸似乎是安全的，通常优于硫唑嘌呤；而现有证据不足以推荐常规使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。

这一难题进一步支持在可行时于移植前清除HCV。移植前达到持续病毒学应答终点的患者通常不会在引入免疫抑制后复发，尽管关于移植前清除病毒是否能明确减缓后续肝损伤的证据仍然有限。移植后使用干扰素与移植物排斥反应增加相关，因此，清除HCV的努力应集中在移植前。移植前清除病毒还可能降低移植后新发糖尿病及移植物中免疫复合物介导的肾小球疾病风险，但这些获益的证据被描述为有限或主要来自个案报道。

在进入等待名单后及移植后，监测仍需继续。等待名单候选者可能面临接近5至7年的等待期，在此期间活动性HCV感染可能进展；持续存在病毒血症的患者需要定期评估肝病。已经达到持续病毒学应答终点者至少应每年接受一次核酸检测，以确认应答持久性；若发生复发，应转诊评估再次治疗的可能性。这种监测并非行政细节——它决定单独实施肾移植是否仍然合适，也决定进行性肝病是否已经改变患者的治疗路径。

尚未解决的治疗平衡

截至2011年，文献尚不足以支持基于证据宣布某一种免疫抑制药物或方案最适合HCV感染肾移植受者。短程诱导治疗并非禁忌，而且对于通过预防排斥反应来减少大剂量糖皮质激素暴露的患者，诱导治疗可能有益。尚未显示抗白细胞介素-2受体单克隆抗体相对于抗胸腺细胞球蛋白具有明确优势，具体选择应由总体免疫学风险指导。OKT3是重要例外，因为它与严重丙型肝炎相关。他克莫司与环孢素之间的选择尤其困难，因为两者的相对优势涉及不同结局——一方是排斥反应及可能的移植物生存优势，另一方是移植后新发糖尿病及可能的抗病毒活性。

证据尚未解决这一事实本身，就是这一关系重要性的一部分。HCV复制、肝纤维化、急性排斥反应、移植物生存、糖尿病、感染和治疗毒性彼此相互关联，并非相互独立的终点。现有研究大多为回顾性研究、间接证据，或基于联合方案的研究；尚无前瞻性试验直接比较HCV感染肾移植受者中的主要策略。因此形成的临床原则是谨慎地进行个体化治疗，同时明确研究重点——需要开展长期对照比较研究，比较诱导治疗与不诱导治疗、环孢素与他克莫司、糖皮质激素与撤除糖皮质激素以及其他方案，以确定如何在不使免疫抑制成为HCV疾病加速因素的情况下，最大限度地保存移植物。