丙型肝炎疾病概念

丙型肝炎是一种全球性重大病毒性疾病，也是一项系统性医学问题，而非局限于肝脏的疾病。受影响者估计约占世界人口的3%——所引全球估计约为1.7亿人——该病可导致慢性肝损伤、纤维化、肝硬化和丙型肝炎相关肝细胞癌，同时还可引发自身免疫性、皮肤性、血管性和肾脏疾病。其重要性在慢性肾脏病、血液透析和肾移植中尤为突出，因为感染会影响筛查、传播控制、治疗决策、肾小球病理以及移植物存活。

定义与全球疾病负担

丙型肝炎病毒感染是全球慢性肝病的主要病因之一。不同地区的患病率差异显著——西欧估计为0.4%至3%，而东欧和中东的患病率更高，在埃及最高可达13%。许多感染者并不知道自己的感染状态。在美国，据估计感染者人数从2005年的315万下降至2021年的247万，但随着人口老龄化，疾病负担仍在增加；只有约一半感染者得到诊断，不到4%接受过治疗。

新感染的表面下降并未消除该疾病的公共卫生负担。在工业化国家，新感染主要集中于注射吸毒者，但鼻吸毒、不安全的医疗或外科操作以及母婴传播仍然具有相关性。异性传播通常较少，但在感染艾滋病病毒的男男性行为者中更为常见。使用不安全材料进行纹身和针灸可传播感染，约30%的病例仍无法解释。在20世纪90年代以前，血液制品输注和不安全注射是工业化国家大部分传播的原因；系统性血液筛查将残余输血风险降至约每200万次献血导致1例感染。

疾病负担还具有延迟性。文中引用的模型预测，发病率、死亡率和丙型肝炎病毒相关费用将继续上升，丙型肝炎相关肝细胞癌和丙型肝炎病毒相关死亡率将持续增加，直至约2015年。代谢综合征、重度饮酒或其他肝脏合并症患者的疾病进展尤其令人担忧，但即使肝病看似处于代偿期，也可能已经存在严重肝损伤。

传播、基因型与诊断

文献描述了6种主要丙型肝炎病毒基因型和众多亚型。基因型1在全球最为常见——1b亚型常见于日本和欧洲，而1a亚型在美国占优势。基因型2在地中海地区形成聚集，3a基因型常见于印度次大陆和欧洲静脉注射吸毒者，基因型4历来与埃及和非洲相关，但在欧洲静脉注射吸毒者中有所增加，基因型5不常见，基因型6主要见于中国南部。这些地理分布模式之所以重要，是因为基因型历来会影响治疗选择和疗程。

既往暴露与活动性疾病之间的诊断区分既涉及分子学，也涉及血清学。第三代酶联免疫吸附试验可检测抗丙型肝炎病毒抗体，但单独的抗体阳性不能确立持续性感染——它可能代表已经清除的感染，也可能代表慢性感染。活动性感染通过敏感的分子检测在血清中检出丙型肝炎病毒核糖核酸来证实，检测阈值约为15国际单位/毫升。因此，慢性感染应通过抗丙型肝炎病毒抗体阳性与丙型肝炎病毒核糖核酸阳性的组合来确立；在界定慢性化时，还应包括持续超过6个月这一条件。

诊断还需要评估病毒存在以外的损伤。活动性慢性感染需要评估肝脏和肝外影响，尤其是冷球蛋白血症相关血管炎。肝活检可以对坏死性炎症分级并对纤维化分期，但生化评分和FibroScan肝脏硬度测量等无创方法可以避免约一半的活检，并允许对未治疗患者进行年度监测。在接受肾移植评估的人群中，多达25%的活动性感染者尽管疾病代偿良好，活检仍显示晚期纤维化，因此系统性筛查至关重要。在低患病率地区，筛查从酶免疫测定开始，抗体阳性患者随后进行核酸检测；在高患病率地区，应首先进行核酸检测，因为抗体检测阴性不能可靠排除感染。

自然史与治疗

急性感染常常无症状——无症状形式约占病例的50%至90%。欧洲约10%的急性肝炎病例归因于急性丙型肝炎；随着血液筛查、卫生操作和治疗的改善，其发病率已降至约每年每10万人1例。约30%的急性病例会自发缓解，其发生受传播途径、症状表现、感染年龄、免疫状态以及干扰素-λ基因附近遗传变异的影响。白细胞介素28B CC基因型与较高的自发清除可能性相关。

整个感染过程中均可建议治疗，治疗时机和疗程由病毒动力学及基因型指导。如果急性感染后约12周丙型肝炎病毒核糖核酸仍可检出，则应给予24周的聚乙二醇干扰素治疗；如果第4周或第12周核糖核酸仍可检出，疗程可延长至48周。对于慢性感染，应根据疾病影响考虑治疗，包括慢性疲劳、坏死性炎症、超过最早期阶段的纤维化，或有症状的肝外疾病，例如伴有肾脏、皮肤或神经系统表现的冷球蛋白血症相关血管炎。

在本文所涵盖时期的大部分时间里，标准方案是每周一次皮下注射聚乙二醇干扰素联合每日两次口服利巴韦林。根据早期病毒动力学，这一方案使慢性感染患者中超过一半获得持续病毒学应答。持续病毒学应答代表病毒学恢复；在不存在重大肝脏合并症时，它允许坏死性炎症失活并促使纤维化重塑。基因型1仍然更难治疗，在较旧方案下，超过一半的基因型1感染患者未能达到这一终点。

随后，治疗格局转向针对病毒生命周期特定阶段的直接作用抗病毒药物。针对NS3/4A蛋白酶的抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、作用谱更广的NS5A抑制剂和进入抑制剂、亲环蛋白抑制剂、新型干扰素、免疫调节剂以及治疗性疫苗均处于研发之中。第一代蛋白酶抑制剂替拉普韦和波普瑞韦使基因型1感染的持续病毒学应答率提高约20%至30%。既往未治疗的基因型1患者中，约75%通过以替拉普韦为基础的三联疗法获得持续应答；约65%通过以波普瑞韦为基础、先以标准联合方案导入4周的治疗获得持续应答。在既往接受过治疗的患者中，三联疗法使既往复发者的应答率约为85%，部分应答者约为55%，无应答者约为30%。这些获益伴随着代价和风险，包括皮疹、贫血、费用、依从性要求、病毒耐药性和药物相互作用。

肾脏疾病与系统性表现

丙型肝炎是混合型冷球蛋白血症的主要病因；混合型冷球蛋白血症是一种系统性血管炎，可导致关节痛、关节炎、雷诺现象、紫癜、周围神经病、低补体血症和肾脏疾病。冷球蛋白对诊断至关重要，血清丙型肝炎病毒核糖核酸通常存在。类风湿因子可能呈阳性，而肝酶可以正常或仅轻度升高。肾脏表现包括蛋白尿、血尿和估算肾小球滤过率下降；约25%的受累患者发生急性肾炎综合征，约20%发生肾病综合征。紫癜、关节痛或神经病变可能早于肾脏疾病数年出现。

该感染主要与Ⅱ型混合型冷球蛋白血症相关，Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎——也称冷球蛋白性肾小球肾炎——是这一背景下具有特征性且最常见的肾脏病变。更广泛而言，文献所述所有丙型肝炎相关肾小球肾炎患者的血清丙型肝炎病毒核糖核酸均呈阳性。这种关系也反映在流行病学方面——据报道，膜增生性肾小球肾炎患者中的丙型肝炎病毒血清阳性率约为丙型肝炎病毒阴性患者中的10倍。

除明显的冷球蛋白性疾病外，丙型肝炎还与慢性肾脏病风险升高相关。在一项美国研究中，18,002名感染者和25,137名基线估算肾小球滤过率高于60的对照者被纳入；感染与发生3至5期慢性肾脏病的更高风险相关。高龄、高血压、糖尿病和失代偿性肝病在两组中均会增加风险，但感染者更早达到慢性肾脏病。在另一项比较中，慢性肾脏病影响了9.6%的抗丙型肝炎病毒抗体阳性患者，而丙型肝炎病毒阴性患者为5.1%；较高的基线病毒载量可独立预测肾脏疾病。调查数据进一步发现白蛋白尿存在年龄依赖性关联——在60岁及以上人群中，丙型肝炎病毒阳性者的白蛋白尿发生率为46%，抗体阴性者为24%。一项台湾分析同样发现，抗丙型肝炎病毒抗体阳性的非糖尿病患者蛋白尿发生率为8.3%，而血清学阴性患者为5.1%。

血液透析、感染控制与移植

血清学检测可用后不久，血液透析患者便被确认是高风险人群。在20世纪90年代初，西方国家的患病率和发病率均较高。由于血液透析患者常需要血液制品，输血最初造成了相当大的影响，但美国每单位血液的输血风险已从20世纪80年代约0.5%降至约0.0001%，即每百万单位血液约1例。关注重点因此转向透析单元内的院内传播。患病率与透析时间相关，高于腹膜透析患者和家庭血液透析患者，在一些从未接受输血的患者中仍然相当高。

分子病毒学使机构内传播问题显现出来。从20世纪90年代中期起，系统发育分析在同一血液透析单元接受治疗的患者中发现了密切相关的丙型肝炎病毒分离株聚集。可变基因组区域使研究者能够对病毒分离株或准种进行指纹识别，并估计感染来自共同来源的概率。KDIGO对20项此类研究的综述发现，事件发生后无法确凿确定任何单一传播途径，但每项研究都指出感染控制程序存在失误。在20项研究中的18项里，部分或全部新感染患者并未与推定传染源患者共用同一台透析机，从而削弱了透析机内部液体通路作为通常传播机制的依据。

由此形成的预防策略强调严格卫生措施，而不是常规隔离。由于综述证据未显示有必要，为感染患者配备专用透析机并不受推荐。在包括透析结局与实践模式研究和一项意大利研究在内的大型前瞻性观察研究中，经过混杂因素校正后，单独病区隔离同样未显示保护作用，因此不建议将其作为严格感染控制的替代措施。工作人员应在接触患者或设备前后洗手或进行手部消毒，在透析站使用一次性手套，离开透析站前脱下手套，一名患者使用后丢弃一次性材料，对非一次性设备和受污染表面进行消毒，恰当处理废物，并接受定期观察性审查。即使无法避免重复使用透析器，也只有在严格遵守感染控制程序的情况下，才可考虑对丙型肝炎病毒感染患者重复使用透析器。

该感染也使肾移植复杂化。移植前，据报道肾移植受者中的慢性感染率约为7%至40%，并因地理和人口学特征而异。终末期肾病持续时间更长、既往移植、黑人种族、乙型肝炎病毒合并感染、既往物质滥用和糖尿病均与这一人群中的感染相关。30至50岁的感染肾移植候选者中约30%患有糖尿病，老年候选者中则升至63%，进一步增加了其合并症负担。

移植后，丙型肝炎是肾移植物丢失的主要独立危险因素，即使在方案性活检研究中仍具有预测作用。部分不良影响可能反映了该人群较高的免疫学风险，包括再次移植、肾脏疾病持续时间较长以及更强的细胞和体液免疫应答。感染与肾小球炎和移植性肾小球病相关，这些病变与抗人类白细胞抗原抗体和抗体介导的排斥反应有关。感染还与移植后蛋白尿、存在移植前抗心磷脂抗体时的血栓性微血管病，以及肾脏和肝脏移植物中的免疫复合物介导性肾小球肾炎相关。

丙型肝炎病毒感染肾移植物受者中已描述新发膜增生性肾小球肾炎，后来发现其与含免疫球蛋白M-κ单克隆成分的Ⅱ型混合型冷球蛋白血症相关。与未接受移植的患者不同，这些受者的冷球蛋白比率通常非常低，一般低于5%，这会使冷球蛋白难以检测和表征；然而，丙型肝炎病毒核糖核酸在冷球蛋白沉淀中的浓度可能远高于血清，支持病毒具有致病作用。临床表现包括高血压、镜下血尿、蛋白尿、肾功能障碍，有时还包括肾病综合征。活检可显示系膜增生、双轨征以及壁层免疫球蛋白M和补体3沉积。电子显微镜可将膜增生性肾小球肾炎与移植性肾小球病区分开来——前者存在内皮下电子致密物沉积，后者则在肾小球基底膜内显示透亮区；两种病变可以共存。肾移植物中也有丙型肝炎相关膜性肾小球肾炎的报道，通常伴有肾病综合征，但明确的致病联系往往不存在，因为通常检测不到冷球蛋白、免疫复合物和补体激活。

对医学知识与实践的意义

丙型肝炎的历史是一部医学分类日益精确的历史。该疾病从非甲非乙型肝炎这一类别，发展为明确的病毒感染，继而成为一种通过抗体检测、核糖核酸检测、病毒基因分型和基因组比较来识别的分子分层疾病。这一进程改变了诊断对象本身，也改变了与诊断相连的行动——没有核糖核酸确认，抗体阳性便不再足够；无需反复活检即可随访纤维化；治疗则可以根据基因型和病毒动力学进行调整。

同样的扩展使丙型肝炎从以肝脏为中心的诊断，转变为横跨肾脏病学、透析、移植、免疫学和感染控制的协同领域。KDIGO将其视为肾脏病学的重要主题，因为该病毒能够导致慢性肾脏病、混合型冷球蛋白血症、膜增生性肾小球肾炎、透析单元内传播以及不良的肾移植物结局。血液筛查减少了一条历史性传播途径，分子流行病学揭示了另一条传播途径，而感染控制实践则使预防从对专用透析机或隔离措施的假设，转向反复落实手卫生、手套、设备消毒、废物管理和审查。

治疗进展进一步改变了疾病轨迹。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林可使许多患者实现病毒清除，但基因型1患者的治疗效果仍不理想，并且治疗负担显著。直接作用抗病毒药物联合方案更直接地靶向病毒生命周期，提高了应答率，同时也带来了耐药性、药物相互作用、安全性、费用和依从性等新问题。因此，丙型肝炎同时是一种生物学感染、一项可测量的人群风险、肝外疾病的来源，也是对医学机构如何将不断发展的分子知识转化为筛查、治疗、预防和移植政策的考验。