HCV感染与肾移植后膜增生性肾小球肾炎的关系

肾移植物中的丙型肝炎病毒相关膜增生性肾小球肾炎，是一种移植后新发的肾小球并发症，其中丙型肝炎病毒感染通过免疫复合物和炎症机制损害移植肾。其重要性并不局限于单一肾脏病变——该病可损害移植物功能、加速移植物丢失，并暴露出移植后抗病毒治疗的局限性，因此，使肾移植前清除丙型肝炎病毒成为核心预防目标。

定义与临床背景

丙型肝炎病毒感染是一种全身性疾病，而非局限于肝脏的疾病。除慢性肝病外，它还可引起混合型冷球蛋白血症、淋巴增殖性疾病和肾脏病。在自体肾中，主要的丙型肝炎病毒相关病变是伴有Ⅱ型冷球蛋白血症的膜增生性肾小球肾炎，尽管也有无冷球蛋白血症的膜增生性肾小球肾炎以及数种较少见的肾小球疾病被报道。肾移植后，同样的丙型肝炎病毒相关肾小球病变可在肾移植物中新发，并与其他可能的丙型肝炎病毒相关病变并存，例如急性或慢性移植性肾小球病以及肾脏血栓性微血管病。

这种关系具有临床重要性，因为接受移植的丙型肝炎病毒阳性、核糖核酸阳性的透析患者，在接受免疫抑制的同时仍暴露于病毒性损伤之中。丙型肝炎病毒感染随后可能导致肝功能障碍，包括纤维化胆汁淤积性肝炎和肝硬化，也可能导致肝细胞癌，同时损害肾移植物。较早期的移植队列还发现，移植后慢性丙型肝炎病毒感染与患者死亡率升高相关，尤其是在移植五年后；不过，这些发现主要来自20世纪90年代，所采用的免疫抑制方案也不同于当代实践。

病理与临床表现

移植物病变通常表现为高血压、镜下血尿、蛋白尿和肾功能下降；较严重病例可出现肾病综合征。丙型肝炎病毒感染肾移植物中肾小球病变的估计患病率约为5%至15%，但这一估计会因分析的是方案性活检还是因临床指征进行的活检而有所不同。在一些活检系列中，新发膜增生性肾小球肾炎之后，膜性肾小球肾炎成为最常见的丙型肝炎病毒相关肾小球病变；这一诊断十分重要，因为新发肾小球肾炎与移植物加速丢失有关。

该病理反映了免疫复合物过程，但可能难以识别。肾活检可显示系膜增生、双轨征以及免疫球蛋白M和补体3的壁层沉积，同时所有肾脏区室均可存在程度不一的慢性损伤。电子显微镜有助于区分膜增生性肾小球肾炎与移植性肾小球病——膜增生性肾小球肾炎的特征是内皮下电子致密物沉积，而移植性肾小球病则表现为肾小球基底膜内的透亮区。两种病变可以共存，提示丙型肝炎病毒相关自身免疫和同种免疫损伤可能共同发挥作用，而不是彼此排斥的解释。

移植后丙型肝炎病毒相关膜增生性肾小球肾炎的循环冷球蛋白水平常常出人意料地低，冷球蛋白沉淀率通常低于5%。这可能限制对该病的检测和描述。然而，与血清相比，冷球蛋白沉淀物中的丙型肝炎病毒核糖核酸浓度通常高得多，支持病毒在冷球蛋白血症过程中发挥致病作用。相关免疫反应可能激活经典补体途径，并使含免疫球蛋白M的免疫物质沉积于肾移植物中。因此，即使常规测量显示循环冷球蛋白负荷很小，丙型肝炎病毒相关膜增生性肾小球肾炎仍可能具有临床活动性。

机制与重叠性损伤

其机制不能简单归结为病毒复制。丙型肝炎病毒感染的移植受者可能存在增强的细胞和体液免疫反应；丙型肝炎病毒也与肾小球炎、移植性肾小球病、抗人类白细胞抗原抗体及抗体介导的排斥反应有关。移植前抗心磷脂抗体也与肾移植物中的血栓性微血管病相关，但这一并发症并不常见。这些观察使因果解释变得复杂——有些移植物损伤可能反映同种免疫，有些反映丙型肝炎病毒相关自身免疫，还有些则是两者有害结合的结果。

一种提出的局部通路以移植肾内的炎症为中心。在炎症刺激下，系膜细胞可能表达Toll样受体3。丙型肝炎病毒双链核糖核酸或含有丙型肝炎病毒的免疫复合物可能作用于该受体，促进局部趋化因子和细胞因子的产生，招募单核细胞，并诱导系膜细胞凋亡。与自体肾相比，移植肾可能表达更多促炎细胞因子，从而形成一种环境，使即使是低水平的循环免疫复合物也能放大局部肾小球损伤。

与其他移植病变的区分并非仅具有学术意义。丙型肝炎病毒相关膜增生性肾小球肾炎可与移植性肾小球病共存，这种重叠支持这样一种模型——体液免疫和自身免疫作为有害的协同因素共同作用。在这种情况下，需要进行活检以确定主要病变，避免将丙型肝炎病毒相关免疫复合物疾病当作单纯排斥反应或无并发症的慢性移植损伤来治疗。

预防与治疗

最有力的证据支持在移植前进行预防。对感染丙型肝炎病毒的透析患者进行抗病毒治疗，可使约半数接受治疗的患者清除丙型肝炎病毒；在已有报道的经验中，使用干扰素（可联合或不联合利巴韦林）治疗，至少50%的肾移植候选者获得了持续病毒学应答。移植前仍为丙型肝炎病毒核糖核酸阴性的患者，移植后发生丙型肝炎病毒相关肾小球肾炎的风险显著降低；移植前清除病毒也与避免肾移植物中的丙型肝炎病毒相关肾小球病变有关。因此，移植前治疗不仅是保护肝脏的策略，也是保护未来肾脏的手段。

移植后，治疗困难得多。肾移植物受者通常避免使用干扰素，因为它可能诱发急性排斥反应和移植物丢失。利巴韦林在个别病例中显示出一些有利结果，但肾功能不全会增加溶血性贫血风险，而且利巴韦林单药治疗不能可靠地产生持续病毒学应答。有病例报道利妥昔单抗治疗丙型肝炎病毒相关膜增生性肾小球肾炎成功；在一项临床经验中，治疗与冷球蛋白血症及肾小球内皮下免疫沉积物消失有关。然而，利妥昔单抗可导致过度免疫抑制，并可能增加病毒复制，因此其表面上的肾脏获益伴随着显著的感染和病毒学风险。

钙调神经磷酸酶抑制剂的选择尚未解决这一问题。比较证据未能证明环孢素或他克莫司在感染丙型肝炎病毒患者的移植后结局方面具有明确优势。研究报告显示，移植物丢失率和急性排斥反应率相近；而其他队列则就患者死亡、移植物丢失、排斥反应或病毒复发产生了相互矛盾的信号。因此，尚无任何特定免疫抑制剂被证明能够明确预防新发丙型肝炎病毒相关膜增生性肾小球肾炎；病变形成后，治疗仍主要是对症性的。

预后与意义

预后解释了为何要强调治疗时机。既往移植物因新发丙型肝炎病毒相关肾小球肾炎丢失的患者，在后续移植中可能出现发病更早、进展更具侵袭性的疾病。在一些分析中，丙型肝炎病毒感染也是肾移植物丢失的独立危险因素，即使在方案性活检研究中也是如此；不过，这种影响可能部分由该人群普遍存在的较高免疫学风险所介导。因此，膜增生性肾小球肾炎既代表直接的病毒性并发症，也提示感染移植物周围复杂的免疫环境。

丙型肝炎病毒感染与肾移植物中膜增生性肾小球肾炎的关系，最终使移植管理围绕一套预防性流程重新组织——通过检测抗丙型肝炎病毒抗体和丙型肝炎病毒核糖核酸确认活动性感染，评估其肝外及肝脏后果，在移植前治疗适合的候选者，并监测移植物是否出现蛋白尿、血尿、高血压和功能下降。一旦移植后膜增生性肾小球肾炎出现，临床医生便会面临狭窄的治疗空间——既要抑制致病性免疫活动，又要避免加重病毒复制、贫血、感染或排斥反应。因此，关键的临床认识是，移植前清除病毒可以预防一种难以诊断、难以治疗、并且可能导致移植物功能终结的肾脏病变。