梅毒
老实人梅毒通过庞格罗斯的疾病呈现出来，既是一条人与人之间的传播链，也是对其乐观主义的考验。他的讲述沿着一连串人物追溯感染源头，直到哥伦布的一位同伴；随后，他又将疾病的破坏性影响说成所有可能世界中最好的世界所不可或缺的事物。再洗礼派詹姆斯采取的行动则是以实际照料回应疾病。
庞格罗斯的疾病与传播链
庞格罗斯解释说，自己与曾服侍Thunder-ten-Tronckh男爵夫人的帕克特亲近之后，便染上了疾病。他认为帕克特也受到了感染，而且可能死于此病。因此，他的讲述将两人的遭遇联系起来，却没有证实帕克特的结局。
庞格罗斯为这种疾病追溯了一条漫长的传承链——帕克特从一名灰衣修士那里染上疾病；这名修士则将传播过程追溯到一位老妇人、一名骑兵队长、一位侯爵夫人、一名侍童和一名耶稣会士。据说，这名耶稣会士是直接从哥伦布的一位同伴那里染上疾病的。这条传播链使疾病的历史看起来仿佛沿着一连串私人关系不断延展，一直追溯到早期前往美洲的航行。
庞格罗斯对疾病起源的解释
庞格罗斯认为，这种疾病起源于哥伦布在美洲一座岛屿上染病。他笼统地描述了疾病造成的影响，包括它可能妨碍生殖，随后又声称，若没有这种疾病，欧洲就不会有巧克力和胭脂虫红染料。这番论证把个人受苦的源头说成珍贵商品得以出现的必要前提，揭示出庞格罗斯如何轻易地将伤害转化为现存秩序的辩护理由。
他还断言，这种疾病只在特定地域流行，并将其地域局限与宗教争论作比。在他的讲述中，土耳其人、印度人、波斯人、中国人、暹罗人和日本人尚未认识这种疾病，但在未来的世纪里会遭遇它。这番预测将他推测性的因果叙事扩展到不同大陆和时代，却并未证实这种疾病实际的分布情况。
庞格罗斯也把这种疾病的传播与规模庞大的职业军队联系起来。他估计，当两支各有三万人的军队交战时，双方各约有两万人染病。这一数字使疾病成为他关于有组织战争的整体图景的一部分；在这幅图景中，人类制度以巨大规模传播苦难。
治疗与后果
庞格罗斯说自己无力支付治疗费用。老实人于是恳求再洗礼派詹姆斯出手相助，詹姆斯将庞格罗斯接到家中，并支付了他的治疗费用。这一援助具体而出于善意——照料并非源于庞格罗斯的必然性理论，而是来自另一个人愿意承担代价。
治疗后，庞格罗斯失去了一只眼睛和一只耳朵。但他仍能写作，也仍精通算术，詹姆斯便雇他担任账房。两个月后，詹姆斯因商业事务必须前往里斯本，便带着庞格罗斯和老实人登上自己的船。庞格罗斯仍坚持认为，一切都已安排得尽善尽美，尽管疾病和治疗造成的后果依然是他自身生活的一部分。
叙事与主题意义
梅毒对庞格罗斯的乐观主义构成了格外尖锐的考验——疾病伤害了具体的人，他却将这种伤害重新解释为普遍利益所不可或缺的条件。他声称感染使巧克力和胭脂虫红染料得以出现，这一说法以荒诞的论证浓缩了小说的讽刺——人们拿益处为苦难开脱，而不是设法回应苦难。
詹姆斯的回应与此形成的对照同样重要。庞格罗斯负责解释并将个别事件概括为普遍规律；詹姆斯则支付治疗费用，为病人提供住处和工作。因此，这场疾病将一套复杂的普遍必然性理论与眼前的援助问题联系起来；而庞格罗斯治疗所需的实际代价，也抵制着他试图把每一场不幸都说成世界不可能变得更好的证据。
