丙型肝炎抗病毒治疗

丙型肝炎抗病毒治疗是根除活动性丙型肝炎病毒感染并限制疾病肝外后果的主要医学策略。其针对的并不仅是抗体检测阳性，而是由抗丙型肝炎病毒抗体和可检测到的丙型肝炎病毒核糖核酸共同证实的慢性活动性感染。因此，该治疗处于病毒学诊断、纤维化评估、肝外疾病、慢性肾脏病、透析和移植的交汇处——清除病毒可以改善肝脏预后，也可能中断丙型肝炎病毒驱动的免疫复合物性肾损伤；而肾功能受损患者接受治疗时，则需要特别关注药物清除改变和毒性。

定义与临床依据

丙型肝炎抗病毒治疗始于区分已解决感染和持续感染。第三代酶联免疫吸附试验可检测抗丙型肝炎病毒抗体，但抗体本身不能确立活动性疾病。以约15 IU/ml为阈值的高灵敏度丙型肝炎病毒核糖核酸分子检测可识别病毒血症；当抗丙型肝炎病毒抗体和丙型肝炎病毒核糖核酸均存在，且核糖核酸阳性持续超过六个月时，即可确立慢性感染。这一区分可避免将抗体阳性等同于当前病毒复制，并确定哪些人需要接受评估和可能的治疗。

一旦确认活动性慢性感染，评估必须同时涵盖肝脏和肝外损伤。肝活检可以对炎症和纤维化进行分期和分级，但纤维化试验、纤维化计量、肝脏评分、福恩斯指数和纤维化-4等生化评分，结合FibroScan弹性测定，可减少活检需要，并允许对未治疗患者的纤维化进行年度随访。评估还包括寻找冷球蛋白血症相关血管炎，其表现可能涉及肾脏、皮肤、神经系统和风湿性疾病。当感染导致慢性疲劳、伴坏死性炎症的慢性肝炎、Metavir评分超过1期的纤维化或有症状的肝外疾病时，尤其应积极治疗。

治疗依据并不只是预防肝硬化。丙型肝炎病毒感染被视为一种全身性疾病，能够影响肝脏，同时诱发自身免疫性、皮肤性和肾脏疾病。它是混合型冷球蛋白血症的主要病因；这种血管炎可表现为关节痛、关节炎、雷诺现象、紫癜、周围神经病、低补体血症和肾脏疾病。受累患者的肾脏表现从蛋白尿和血尿，到估算肾小球滤过率下降、急性肾炎综合征或肾病综合征不等；Ⅱ型混合型冷球蛋白血症和Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎——也称冷球蛋白性肾小球肾炎——尤其具有特征性。

基于干扰素的治疗

书中所述的慢性标准方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。基因2型和3型通常治疗24周，基因1型治疗48周，疗程受病毒基因型和患者免疫状态影响。在不同宿主和病毒特征下，该联合方案可使大约一半接受治疗的患者获得持续病毒学应答。基因1型仍然较难治疗——接受48周治疗的患者中约45%达到持续病毒学应答，而基因2型和3型患者治疗24周后的应答率约为76%至85%。基因4型处于中间位置，在部分患者中，治疗36周可能与48周同样有效；有关基因5型和6型的证据较少。

治疗应答不仅取决于基因型。基线丙型肝炎病毒核糖核酸浓度较低——通常定义为低于800,000 IU/ml——与较高的持续应答率相关。年龄、种族、性别、肥胖、肝纤维化程度、免疫抑制以及白细胞介素28B多态性也会影响结局。非洲裔美国患者的应答率低于高加索裔患者，部分原因是白细胞介素28B多态性的分布不同；而白细胞介素28B的CC基因型与急性感染期间较高的自发清除概率相关，也有助于解释治疗应答的差异。

病毒动力学使该方案具有适应性，而不是机械固定。在急性感染中，如果平均12周后仍可检测到丙型肝炎病毒核糖核酸，则应给予24周聚乙二醇干扰素疗程；如果患者合并人类免疫缺陷病毒感染，则加用利巴韦林。如果第4周或第12周时仍可检测到丙型肝炎病毒核糖核酸，治疗可延长至48周。早期病毒学应答也可使快速应答患者缩短疗程，而高病毒载量、代谢综合征、广泛纤维化或肝硬化患者可能需要旨在弥补不利预测因素的策略。

该治疗的终点是持续病毒学应答；书中将其描述为感染的完全恢复，前提是病毒学恢复同时伴有纤维化重塑，且不存在肝脏合并疾病。然而，治疗负担并不可忽视。大多数不良反应轻微且可控制，但眼科并发症、自身免疫诱发和急性精神障碍可能很严重。在慢性肾脏病患者中，问题更加突出，因为肾脏参与干扰素和利巴韦林的分解代谢与滤过。药代动力学改变、药物相关毒性增加以及未来肾移植的可能性，都会使治疗决策复杂化。

直接作用抗病毒药物的开发

基于干扰素的治疗存在局限，推动了直接作用抗病毒药物的开发。随着对病毒周期理解的加深以及病毒酶作为治疗靶点的确定，研究者制备了针对复制特定阶段的药物。正在出现的药物类别包括尤其针对基因1型的NS3/NS4A蛋白酶抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂、作用谱更广的NS5A抑制剂或进入抑制剂、新型干扰素以及亲环蛋白抑制剂。

第一代蛋白酶抑制剂替拉普韦和波普瑞韦在Ⅱ期和Ⅲ期试验中使基因1型感染的持续病毒学应答率提高约20%至30%。既往未经治疗的基因1型患者中，约75%在接受含替拉普韦的12周三联治疗、总疗程24周后达到持续病毒学应答；对于获得延长快速病毒学应答的患者，其中约三分之二可采用这一较短疗程。延长快速病毒学应答定义为三联治疗第4周和第12周时均检测不到丙型肝炎病毒核糖核酸。使用波普瑞韦时，患者先接受4周标准联合方案导入治疗，随后进行24至44周三联治疗，约65%可达到持续病毒学应答。

既往治疗史显著改变获益。在接受三联治疗的既往治疗基因1型患者中，既往复发者的持续病毒学应答率约为85%，既往部分应答者约为55%，既往无应答者约为30%。这些药物于2011年获批；此前，一些国家曾暂时允许对既往复发或仅对联合治疗部分应答的肝硬化基因1型患者进行同情使用。其影响十分重要——一种曾使许多基因1型患者治疗失败的方案，如今可以围绕病毒蛋白酶抑制和早期应答评估重新组织。

这一进展也带来了新的风险特征。皮疹和贫血可能需要控制，而费用、依从性、病毒耐药性和药物相互作用则会威胁三联治疗的实际成功。因此，对患者和医生进行教育本身也是治疗的一部分。本书将抗病毒治疗的未来描述为向口服药物联合方案发展，以同时改善安全性和疗效，而不是简单地以一种药物替代另一种药物。

肾脏疾病、透析与肾损伤

对于终末期肾病的透析患者，抗病毒治疗的依据包括丙型肝炎病毒感染对总体死亡率和肝脏相关死亡率的不利影响、肾移植后肝损伤进展加速，以及移植后使用干扰素时排斥反应和移植物丢失风险增加。治疗目标是根除病毒，但管理必须考虑已经承受透析生理压力患者的药代动力学改变和毒性增强。

在丙型肝炎相关冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎中，肾脏方面的治疗依据尤其明确。由于丙型肝炎病毒感染与冷球蛋白性膜增生性肾小球肾炎之间存在因果联系，抗病毒治疗用于清除血清中的丙型肝炎病毒核糖核酸，从而争取改善肾损伤。这种方法直接处理感染源，而不是仅通过控制血压、利尿剂、肾素-血管紧张素系统阻断或降脂治疗来处理下游表现。更广泛的管理可以包括这些对症措施，但抗病毒治疗才是针对潜在病毒触发因素的干预。

围绕移植时，同一原则仍然十分重要，因为既存感染和移植后免疫变化可能放大损害。丙型肝炎病毒感染的肾移植受者易发生免疫复合物介导的肾小球肾炎，包括与Ⅱ型混合型冷球蛋白血症相关的新发膜增生性肾小球肾炎。这些患者可能出现高血压、镜下血尿、蛋白尿、肾功能障碍，有时还会出现肾病综合征。他们的冷球蛋白沉淀率通常低于5%，使冷球蛋白的检测和定性困难；然而，冷球蛋白沉淀物中的丙型肝炎病毒核糖核酸水平可能远高于血清，支持病毒的致病作用以及经典补体途径可能被激活这一观点。

治疗决策必须在移植前通过仔细筛查开始。肾移植候选者中约有7%至40%存在慢性丙型肝炎病毒感染，具体比例因地理区域和人口学群体而异。终末期肾病持续时间、既往移植、黑人种族、乙型肝炎合并感染、既往药物滥用和糖尿病被确定为危险因素；在30至50岁的感染候选者中，糖尿病影响约30%，而在老年候选者中升至63%。在被发现存在活动性感染的人群中，多达25%即使肝病临床代偿良好，活检仍显示进展性纤维化，因此临床上无明显表现的肝损伤可能实质性改变移植规划。

筛查策略取决于背景患病率。在丙型肝炎患病率较低的地区，初始检测采用酶联免疫吸附试验；当抗丙型肝炎病毒抗体阳性时，再进行核酸检测以记录病毒血症。在高患病率环境中，建议将核酸检测作为一线检测，因为阴性的酶联免疫吸附试验不能可靠排除感染。这一诊断流程保留了抗病毒治疗所依赖的核心区分——抗体暴露证据不同于当前可治疗的病毒复制。

预防、随访与局限

抗病毒治疗只是肾脏医学中控制丙型肝炎的一部分。在20世纪90年代，血液透析患者被认识为高风险人群，原因包括输血以及透析单元内可能发生的院内传播。随着供者筛查改善以及促红细胞生成素减少输血需求，美国输血后丙型肝炎的风险从20世纪80年代每个血液单位约0.5%降至约0.0001%，即每百万个血液单位发生一例。因此，注意力转向透析护理期间感染控制失败的问题。

分子病毒学使这一转变具有证据基础，而不再只是推测。从20世纪90年代中期起，系统发育分析在同一血液透析单元接受治疗的患者中发现了密切相关的丙型肝炎病毒分离株聚集。一项对20项研究的系统综述发现，没有任何研究最终确立单一传播途径，但所有研究都提示感染控制程序存在缺陷。在20项研究中的18项里，部分或全部新感染患者并未与传染源患者共用同一台透析机，这提示机器内部回路至多只发挥很小作用。基于这一点，KDIGO工作组不建议为丙型肝炎病毒感染患者配备专用透析机；大型观察性研究也未发现将感染患者隔离在单独病房具有独立保护作用。

持久的教训是，治疗不能替代预防，预防也不能使治疗变得不必要。即使抗病毒药物疗效不断提高，谨慎的卫生防护措施仍然是核心。对于个体患者，治疗决策需要在病毒根除与肾功能、肝病分期、肝外疾病、移植时机、药物毒性、并存心血管疾病、费用、依从性以及与其他药物的相互作用之间进行权衡。从抗体检测和丙型肝炎病毒核糖核酸确证，到基于基因型的联合方案和直接作用抗病毒药物，治愈已越来越可实现；但临床任务仍然是将强效干预与患者的病毒学状态、器官损伤程度和治疗环境相匹配。